縫隙連接蛋白40與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

王衛(wèi)衛(wèi)(綜述)，胡福莉(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)四科，石家莊 050051)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見(jiàn)的快速性心律失常之一，預(yù)計(jì)至2050年，房顫患者至少增加1倍[1]。房顫的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明。Severino等[2]研究表明，縫隙連接與房顫的發(fā)生與維持密切相關(guān)，縫隙連接是心肌細(xì)胞膜上特化的膜結(jié)構(gòu)，由縫隙連接蛋白(connexin，Cx)構(gòu)成。Cx40主要分布于心房肌細(xì)胞，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Cx40結(jié)構(gòu)和功能變化與房顫的發(fā)生、維持存在密切聯(lián)系。該文就Cx40與房顫的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Cx概述

縫隙連接是相鄰細(xì)胞間進(jìn)行直接通訊的唯一通道，容許相對(duì)分子質(zhì)量<1.5×103的無(wú)機(jī)離子、代謝產(chǎn)物(氨基酸、葡萄糖等)、第二信使(cAMP、Ca2+、IP3)等通過(guò)；縫隙連接由Cx構(gòu)成，6個(gè)放射狀排列的Cx分子構(gòu)成半個(gè)縫隙連接通道，稱為連接子，2個(gè)連接子相互錨定，形成1個(gè)內(nèi)徑為2～3 nm的六菱形的水相孔道，即縫隙連接[3]。目前已發(fā)現(xiàn)20多種Cx，依相對(duì)分子質(zhì)量大小分別命名為Cx26～Cx56；在哺乳動(dòng)物心臟中大約有8種Cx表達(dá)：Cx31.9、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46、Cx50、Cx57[4]。Cx40主要存在于心房、房室結(jié)、希氏束和心室傳導(dǎo)系統(tǒng)中；Cx43在心房、心室及傳導(dǎo)系統(tǒng)遠(yuǎn)端表達(dá)豐富；Cx45存在于竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和左右束支，心房和心室中Cx45水平較低，在心房水平略高于心室[5]。Cx在心房組織呈高度異質(zhì)性，即有的區(qū)域含量豐富，有的區(qū)域含量較少；且Cx40在左右心房不均一分布，右心房是左心房的2～3倍；而Cx43在兩心房的分布水平相當(dāng)，且表達(dá)水平與Cx40在右心房的水平相似；Cx45僅能檢測(cè)到較低水平的含量[6]。Cx40是心房選擇性蛋白，其變化與房性心律失常特別是房顫關(guān)系密切。

2 Cx40基因異常與房顫

Cx40基因異常會(huì)導(dǎo)致Cx40蛋白表達(dá)異常，致心房沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，增加心律失常的易患性，使房顫發(fā)生率增加。正常情況下，心房肌傳導(dǎo)存在異質(zhì)性。Sun等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Cx40基因改變會(huì)影響沖動(dòng)在心房肌的傳導(dǎo)。Leaf等[8]對(duì)小鼠心耳進(jìn)行起搏，發(fā)現(xiàn)正常小鼠左心房的傳導(dǎo)速度顯著快于右心房，而Cx40基因剔除小鼠心房沖動(dòng)傳導(dǎo)異質(zhì)性消失，且傳導(dǎo)速度減慢，心律失常發(fā)生率增加。Lübkemeier等[9]建立Cx40轉(zhuǎn)基因小鼠房顫模型，發(fā)現(xiàn)心房激動(dòng)傳導(dǎo)速度顯著減慢，房顫持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)；對(duì)培養(yǎng)的心房肌細(xì)胞縫隙連接通道的啟閉研究，進(jìn)一步證實(shí)與正常心肌細(xì)胞縫隙連接相比，培養(yǎng)的心肌細(xì)胞縫隙連接通道電導(dǎo)顯著降低，電壓敏感度增強(qiáng)，心房肌細(xì)胞不規(guī)則自發(fā)電活動(dòng)增加。

3 Cx40重構(gòu)與房顫

在各種病理狀態(tài)下，縫隙連接重構(gòu)是指縫隙連接及組成縫隙連接的Cx的變化，包括Cx表達(dá)量的改變、重新分布及異常組合、通道功能的紊亂等，均可使縫隙連接通訊功能下降，使心房傳導(dǎo)速度減慢，易于形成微折返，而引起房顫的發(fā)生[10]。……