MeCP2在Rett綜合征中的調控機制

楊文旭, 潘虹

北京大學第一醫院實驗中心, 北京 100034

DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要機制之一,是抑制性轉錄的標志。20世紀90年代初期, Lewis等[1]發現了一種能特異性地與 DNA序列中甲基化CpG二核苷酸結合的蛋白, 即甲基化CpG結合蛋白2(methyl-CpG-binding protein 2, MeCP2), 具有在轉錄水平發揮調控基因表達的作用。編碼基因MECP2突變能引起 Rett綜合征(Rett syndrome, OMIM 312750)。MeCP2有3個主要的功能域: CpG結合域(Methyl-CpG-binding domain, MBD)、轉錄抑制域(Transcription repression domain, TRD)和 C-末端域(C-terminal domain, CTD)。細胞內的 MeCP2通過MBD識別甲基化DNA并特異性地與之結合; TRD募集多種轉錄抑制因子, 如 sin3A和組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDAC)等形成共抑體, 抑制核小體中的組蛋白乙酰化, 從而影響染色質壓縮過程, 抑制基因轉錄[2]。盡管MeCP2主要作為轉錄抑制蛋白, 但最新的研究表明其有可能具有促進基因轉錄的能力[3]。

1 Rett綜合征

RTT是一種 X連鎖的神經發育障礙性遺傳病,臨床主要表現為: 出生6～18個月后出現嚴重的精神運動發育遲緩、手的失用和刻板動作、語言發育障礙、孤獨癥樣表現和癲癇等, 主要累及女性, 發病率約1/10000[4]。患病女性最長可存活60余年[5], 是僅次于21三體綜合征引起女性、散發性嚴重智力障礙的主要原因之一。臨床分為典型和不典型二大類:典型RTT病程分為4個期, 即發育停滯期、快速倒退期、假性靜止期和運動惡化期; 不典型RTT主要有 5種類型, 即早發驚厥型、保留語言變異型、先天型、頓挫型和晚發退化型。

RTT的主要致病基因是MECP2[6], 近年在不典型RTT的早發驚厥型中發現了細胞周期依賴性激酶樣 5蛋白基因(Cyclin-dependent kinase-like 5,CDKL5)和叉頭框蛋白 G1基因(Forkhead box G1,FOXG1)突變[7]。MECP2突變以點突變引起的……