胰腺內(nèi)分泌腫瘤的診斷和外科治療

蔡端+張延齡

摘 要 目的：探討胰腺內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic endocrine tumours， PET）的臨床特點(diǎn)，藉以提高臨床診治水平。方法：對(duì)我院1973年1月至2006年12月收治的77例PET患者的臨床、病理資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：本組女性46例（59.7%）；功能性PET占72.7%；良性為81.8%。術(shù)前B超和CT檢查發(fā)現(xiàn)65例（84.4%）有胰腺占位病變；單發(fā)腫瘤位于胰頭、體、尾部，分別為18.2%、28.6%和45.5%；多發(fā)腫瘤6例。腫瘤最大徑8 cm。所有病例均得到病理檢查，顯示胰島素瘤43例（55.8%），胃泌素瘤7例，胰高血糖素瘤5例，血管活性腸肽瘤1例，余21例為無(wú)功能PET。2例胃泌素瘤合并甲狀旁腺瘤，為Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤。胰高血糖素瘤表現(xiàn)為游走性壞死性紅斑、大泡性皮損和糖尿病。血管活性腸肽瘤表現(xiàn)為腹瀉和低鉀血癥；無(wú)功能PET主要癥狀為反復(fù)中上腹隱痛。手術(shù)治療PET的主要術(shù)式為腫瘤局部切除術(shù)（53例，68.8%）。手術(shù)后43例胰島素瘤患者中，39例血糖恢復(fù)正常；胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和血管活性腸肽瘤患者的術(shù)后癥狀均有緩解或完全消失。胰漏是主要的術(shù)后并發(fā)癥。結(jié)論：PET發(fā)病隱匿，根據(jù)B超和CT檢查可明確腫瘤的位置。最終診斷根據(jù)病理檢查。本病預(yù)后明顯好于胰腺癌，因此一旦明確診斷，應(yīng)爭(zhēng)取徹底切除腫瘤。惡性PET伴轉(zhuǎn)移者的術(shù)后病死率較高。

關(guān)鍵詞 胰腺內(nèi)分泌腫瘤 診斷 外科治療 預(yù)后

中圖分類(lèi)號(hào)：R657.51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）04-0003-05

Diagnosis and surgical treatment of pancreatic endocrine tumours

CAI Duan， ZHANG Yanling

（Department of General Surgery of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the diagnosis and surgical treatment of pancreatic endocrine tumours （PET）. Methods： The clinical data of 77 cases with PET from 1973 to 2006 in our hospital were analyzed retrospectively. Results： Forty-six （59.7%） cases were female. The functional PET accounted for 72.7% and benign 81.8%. Sixty-five （84.4%） cases were diagnosed as pancreatic lesions by CT and ultrasonography preoperatively. The single lesion was located at head （18.2%）， body （28.6%） and tail （45.5%） of pancreas and 6 cases had multiple PET. The diameter of the largest tumor was 8 cm. All of 77 cases were identified by pathological examination， of which 43 （55.8%） cases were insulinoma， 7 cases gastrinoma， 5 cases glucagonoma， 1 case vipoma and 21 cases nonfunctional PET. Two cases with gastrinoma complicated parathyroidoma were diagnosed as multiple endocrine neoplasia type 1 （MEN1）. The patients with glucagonoma experienced diabetes and skin damage. Vipoma patient had diarrhea and kaliopenia. Nonfunctioning PET cases showed upper abdominal pain. The mainway for the surgical treatment of PET was local tumor resection. Blood glucose was returned to normal postoperatively in 39 of 43 cases with insulinoma. The postoperative symptoms of the patients with gastrinoma， glucagonoma and vipoma disappeared or relieved at some extent. Pancreatic leakage was the main postoperative complication. Conclusions： The onset of PET conceals. The location of PET may be identified with ultrasonography and CT. The final diagnosis depends on pathological examination. The prognosis of PET is better than that of pancreatic cancer obviously. Therefore the best selection to treat PET is to resect the lesion completely when the diagnosis is set up. However malignant PET with metastasis has higher postoperative mortality.

KEY WORDS pancreatic endocrine tumor； diagnosis； surgical treatment； prognosis

胰腺是人體內(nèi)同時(shí)具有外分泌與內(nèi)分泌功能的腺體，胰腺內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic endocrine tumors， PET）的胚胎來(lái)源于胰島的APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）細(xì)胞，故也稱為胰島細(xì)胞瘤。根據(jù)其是否分泌特殊的過(guò)量激素可分為功能性與無(wú)功能性兩大類(lèi)。已知胰島內(nèi)含有10多種分泌不同激素的細(xì)胞，這些細(xì)胞可形成不同的腫瘤，按其分泌的激素在臨床上呈現(xiàn)多種綜合征[1]。本文回顧性分析我院77例手術(shù)和病理證實(shí)的PET患者的臨床資料，探討PET的臨床特點(diǎn)，冀希提高對(duì)PET的診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般情況

我院外科1973年1月-2006年12月收治的經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的PET患者77例，其中胰島素瘤43例，胃泌素瘤7例，胰高血糖素瘤5例，血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）瘤1例，無(wú)功能性PET 21例；男31例，女46例，男女比例1：1.5；年齡16～71歲，平均年齡（41.3±6.5）歲。

1.2 臨床表現(xiàn)

77例患者均有臨床癥狀（表1）。43例胰島素瘤患者中，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性意識(shí)障礙 22例（51.2%），頭暈18例（41.9%），抽搐5例（11.6%），多食、易饑、易渴2例（4.7%）；7例胃泌素瘤患者表現(xiàn)為頑固性多發(fā)性潰瘍4例（57.1%），腹瀉2例（28.6%），合并甲狀旁腺瘤2例（28.6%）；5例胰高血糖素瘤患者都表現(xiàn)為游走性壞死性紅斑和大泡性皮損，伴有糖尿病4例，消瘦3例；1例VIP瘤患者表現(xiàn)為腹瀉和低鉀血癥；21例無(wú)功能性PET患者中，表現(xiàn)為反復(fù)中上腹隱痛11例（52.4%），腹脹6例（28.6%），腹部包塊6例（28.6%），腰背痛4例（19%），發(fā)熱2例（9.5%），消瘦2例（9.5%），惡心嘔吐7例（33.3%），病程從1月到16年。

1.3 腫瘤情況

77例患者均經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)為PET，其中惡性14例（功能性10例，非功能性4例），良性63例（功能性46例，非功能性17例）。單發(fā)腫瘤位于胰頭14例，胰尾35例，胰體22例，胰多發(fā)瘤6例（最多1例發(fā)現(xiàn)多發(fā)瘤7個(gè)）占7.8%；腫瘤直徑0.5～8 cm，其中大于2 cm者35例，占45.5%；良性腫瘤中，實(shí)質(zhì)性腫瘤 49例，囊性14例，均有完整包膜，惡性腫瘤均為實(shí)質(zhì)性腫瘤，其中有包膜者8例，無(wú)包膜者6例。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

43例胰島素瘤患者有以下的實(shí)驗(yàn)室檢查變化：①血糖 43例胰島素瘤患者發(fā)作時(shí)血糖均<2.8 mmol/L（50 mg/dl），而手術(shù)切除后39例（90.7%）血糖恢復(fù)正常；②血清胰島素和C肽 43例低血糖時(shí)的血漿胰島素及C肽增高，胰島素指數(shù)（胰島素/血糖）>0.3；③口服糖耐量試驗(yàn) 37例糖耐量降低，呈低平曲線；43例呈早期低血糖，呈正常糖耐量曲線；④饑餓試驗(yàn) 30例禁食24～36 h激發(fā)低血糖，13例禁食48～72 h，并于終止禁食前2 h增加運(yùn)動(dòng)，也激發(fā)了低血糖。

7例胃泌素瘤患者有以下的實(shí)驗(yàn)室檢查變化：①測(cè)定胃酸增加：7例胃泌素瘤患者空腹基礎(chǔ)胃酸分泌均>25 mmol/h；②促胰液素激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性：5例靜脈注射促胰液素2 u/kg，血胃泌素值在10 min內(nèi)升高超過(guò)200 pg/ml。

5例胰高血糖素瘤患者有以下的實(shí)驗(yàn)室檢查變化：①血漿胰高血糖素測(cè)定：患者血漿胰高血糖素均>500 pmol/l；②血清氨基酸測(cè)定：3例血清氨基酸濃度下降；③膽固醇和甘油三酯：2例血膽固醇和甘油三酯降低。

1例VIP瘤患者有以下的實(shí)驗(yàn)室檢查變化：①血漿VIP>20 pmol/L；②血電解質(zhì)檢查為低血鉀、代謝性酸中毒、高血糖、高血鈣。

1.5 影像學(xué)檢查

77例患者均行超聲和CT檢查，其中66例發(fā)現(xiàn)胰腺有占位病變，占84.4%，8例行MRI發(fā)現(xiàn)占位病變，3例行DSA發(fā)現(xiàn)異常，3例未發(fā)現(xiàn)有占位病變（表2）。

1.6 手術(shù)情況

77例患者均接受手術(shù)治療。脾胰體尾切除術(shù)17例（22.1%），腫瘤局部切除術(shù)53例（68.8%），胰十二指腸切除術(shù)7例（9.1%），術(shù)中均做活檢。病理、腫塊大小、數(shù)量及手術(shù)情況見(jiàn)表3。術(shù)后并發(fā)癥： 胰漏17例（22.1%），假性囊腫2例，切口感染2例。

1.7 術(shù)后治療

43例胰島素瘤患者中，4例胰島素瘤患者術(shù)后血糖未恢復(fù)正常，繼續(xù)藥物治療（二氮嗪及鏈佐星等）；7例胃泌素瘤患者術(shù)后，潰瘍及腹瀉等臨床癥狀消失，短期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素、質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)一步鞏固療效；5例胰高血糖素瘤患者手術(shù)后仍藥物治療（生長(zhǎng)抑素及氨基酸），皮疹明顯改善且未再?gòu)?fù)發(fā)，但胰高血糖素及血糖水平較術(shù)前無(wú)明顯下降；14例惡性患者中有7例伴有肝轉(zhuǎn)移，10例給予化療（氟尿嘧啶、絲裂霉素、表柔比星），2例予以介入治療。

1.8 隨訪

77例患者中，2例仍在住院治療，隨訪63例良性患者27～420個(gè)月，均存活良好。14例惡性患者隨訪時(shí)間為5～280個(gè)月，其中7例仍存活，5例因肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)死亡，2例因其他疾病死亡。

2 討論

PET多數(shù)為良性，少數(shù)惡性。分為功能性與無(wú)功能性兩大類(lèi)。通常以其分泌之激素命名，其癥狀也因之而異，有些胰腺內(nèi)分泌腫瘤并無(wú)臨床癥狀，稱無(wú)功能性胰島細(xì)胞瘤，可能是所分泌之激素生理作用不明顯或腫瘤雖制造但不分泌激素的原因[2]。文獻(xiàn)報(bào)告，就所有胰腺內(nèi)分泌腫瘤而言，惡性者約15.0%，有11.5%為多發(fā)瘤。腫瘤有散發(fā)型與多發(fā)性內(nèi)分泌瘤兩種，前者約占88.5%，多為單發(fā)性，其中以胰島素瘤最常見(jiàn)，占60.0%～90.0%[3]，由B細(xì)胞形成。其次是胃泌素瘤，由A1細(xì)胞形成，占20.0%，常常多發(fā)，可發(fā)生于胰外，以十二指腸和胃壁多見(jiàn)。其他少見(jiàn)的胰島細(xì)胞瘤是胰高血糖素瘤，由A細(xì)胞形成，VIP瘤，由D1細(xì)胞形成，另有生長(zhǎng)激素釋放抑制素瘤，由D細(xì)胞形成等。無(wú)功能性PET通常很大，甚至可超過(guò)10 cm。

2.1 診斷

胰島素瘤臨床主要表現(xiàn)為低血糖綜合征，血清胰島素升高。低血糖發(fā)作常伴隨病程延長(zhǎng)而頻繁，發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，低血糖程度加重，甚至餐后也可誘發(fā)低血糖。多伴有身體逐漸肥胖，記憶力、反應(yīng)力下降。本組胰島素瘤43例，占55.8%，具有明顯的Wipple三聯(lián)征表現(xiàn)[4]，腫瘤好發(fā)部位為胰體、尾部，通常較小，大多小于2.0 cm，輔助檢查很難發(fā)現(xiàn)，本組有3例胰島素瘤B超和CT及DSA均未發(fā)現(xiàn)異常，手術(shù)探查顯示腫塊較小；胰島素瘤可單發(fā)或多發(fā)，本組最多的1例在胰體、尾部發(fā)現(xiàn)了7枚大小不等的腫瘤。

胃泌素瘤常常多發(fā)，可發(fā)生于胰外，以十二指腸和胃壁多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為難以治愈的消化道潰瘍。是為Zollinger - Ellison綜合征[5]。本組7例胃泌素瘤表現(xiàn)為頑固性多發(fā)性潰瘍者4例，占57.1%，另有2例合并甲狀旁腺瘤，為Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤，占28.6%。

胰高血糖素瘤70.0～80.0%為惡性，早期癥狀含糊，常由于初發(fā)癥狀為皮膚損害而誤診。臨床表現(xiàn)為高血糖、糖尿病、低氨基酸血癥、頑固性皮損。其皮損很有特征性，為游走性壞死性紅斑，一般認(rèn)為與糖代謝異常引起低氨基酸血癥有關(guān)。臨床上常根據(jù)皮損特征考慮到本病。本組5例胰高血糖素瘤中，4例為惡性，占80.0%。

VIP瘤罕見(jiàn)，該病有嚴(yán)重的頑固性腹瀉和低鉀，可見(jiàn)血漿VIP值的升高。本院發(fā)現(xiàn)的1例為女性，有典型的臨床表現(xiàn)和VIP值增高。

無(wú)功能性PET起病緩慢，一般無(wú)特異性臨床癥狀，后期可因腫瘤生長(zhǎng)和胰周浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起如腹痛、消瘦、黃疸等癥狀。往往在腹部已可觸及腫塊或出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)才就診，因此病程較長(zhǎng)。無(wú)功能性PET的腫瘤通常很大，甚至可超過(guò)10 cm，故B超和CT是比較好的檢查手段，本組無(wú)功能性PET中，最大的超過(guò)8 cm，B超和CT診斷率為100.0%，以反復(fù)中上腹疼痛為首發(fā)癥狀者占52.4%。惡性率19.0%，低于國(guó)內(nèi)外的報(bào)道[6，7]。這可能與本病目前沒(méi)有統(tǒng)一的良、惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。王寶貴等[8]認(rèn)為鏡下腫瘤內(nèi)神經(jīng)、血管及包膜侵犯作為惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)較為恰當(dāng)。

2.2 鑒別診斷

①胰島素瘤由于其較典型的CT表現(xiàn)以及具有特征性的臨床癥候群和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，不難作出正確診斷。但應(yīng)注意那些不能發(fā)現(xiàn)腫瘤的低血糖癥與癲癇、腦血管意外、癔病、精神分裂癥及其他病因所致的低血糖癥相鑒別，高度懷疑胰島素瘤時(shí)可考慮剖腹探查。②由于功能性PET無(wú)論良、惡性均為多血管性、富血供腫瘤，所以CT表現(xiàn)為增強(qiáng)掃描早期（肝動(dòng)脈期）腫塊顯著強(qiáng)化呈高密度結(jié)節(jié)，高于周?chē)Ｒ认佟１窘M56例功能性PET的CT增強(qiáng)后，49例腫瘤在動(dòng)脈早期即有明顯的增強(qiáng)，病變邊界均較清晰，占87.5%。與報(bào)道相仿[9]。③對(duì)于無(wú)功能性PET，B超、CT雖能明確定位，卻較難與胰腺癌或后腹膜腫瘤鑒別，往往需術(shù)后病理檢查。④無(wú)功能性PET的病理組織學(xué)與功能性PET很難區(qū)別。⑤胃泌素瘤表現(xiàn)為頑固性多發(fā)性潰瘍，常合并其他內(nèi)分泌腫瘤，依據(jù)胃酸的測(cè)定和促胰液素激發(fā)試驗(yàn)，B超、CT能明確定位，可與消化性潰瘍鑒別。

2.3 治療

①手術(shù)切除腫瘤，如果術(shù)前未明確腫瘤部位而高度懷疑內(nèi)分泌腫瘤，可行手術(shù)探查。②手術(shù)有禁忌證、拒絕手術(shù)以及術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)者，可藥物治療，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物能抑制正常胰島細(xì)胞的分泌，也能抑制胰島素瘤分泌胰島素；苯妥英鈉及心得安對(duì)胰島素分泌有一定的抑制作用；腎上腺皮質(zhì)激素也可減輕癥狀。藥物治療同時(shí)應(yīng)注意增加餐次，多吃含糖多脂的食物，必要時(shí)加用腎上腺皮質(zhì)激素以防低血糖發(fā)作。③不能切除或已有轉(zhuǎn)移的惡性PET，可用化療或介入治療，50.0%的患者獲緩解或延長(zhǎng)存活時(shí)間[10]。本組手術(shù)切除率100.0%，其中有12例惡性PET術(shù)后予以化療和介入治療。

文獻(xiàn)報(bào)道，部分PET術(shù)后患者仍有臨床癥狀發(fā)生，這可能與術(shù)中遺留微小腫瘤未能切除或存在探查難以發(fā)現(xiàn)的胰島細(xì)胞增生。本組有4例胰島素瘤切除后患者還有輕度低血糖發(fā)生，可能與此有關(guān)。

2.4 隨訪

本病預(yù)后明顯好于胰腺癌，因此一旦明確診斷應(yīng)積極爭(zhēng)取徹底切除腫瘤。即使是惡性PET，手術(shù)切除后聯(lián)合輔助治療，許多患者癥狀可明顯改善或消失，生活質(zhì)量及生存期都有顯著提高。但惡性PET伴轉(zhuǎn)移者，其術(shù)后病死率較高。本組5例死亡患者均有肝轉(zhuǎn)移。

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（收稿日期：2013-12-06）