從罕見藥物脫發(fā)溯及說(shuō)明書修改后建立通報(bào)制度的必要性

申國(guó)慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

從罕見藥物脫發(fā)溯及說(shuō)明書修改后建立通報(bào)制度的必要性

申國(guó)慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

通過(guò)氯雷他定引起罕見脫發(fā)的案例分析，檢索藥品新的不良反應(yīng)。藥品說(shuō)明書修改版已列罕見反應(yīng)，臨床獲知信息滯后，存在修改與使用者知曉內(nèi)容的時(shí)間盲區(qū)，不利用藥安全監(jiān)護(hù)。需要建立說(shuō)明書用藥警示內(nèi)容修改后的通報(bào)制度，真正達(dá)到修改說(shuō)明書的作用與目的。

氯雷他定片；脫發(fā)反應(yīng)；說(shuō)明書修改目的

藥品說(shuō)明書中禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和藥物相互作用等條項(xiàng)，是臨床特別關(guān)注的安全用藥預(yù)警信息，及時(shí)了解可加強(qiáng)監(jiān)控，避免和減輕這類情況的重復(fù)發(fā)生。本文通過(guò)一起罕見案例分析，感受到國(guó)家現(xiàn)有修改說(shuō)明書的管理規(guī)定在執(zhí)行中沒有到位，沒能建立修改后后續(xù)通告責(zé)任和相關(guān)規(guī)程，使公眾獲悉信息滯后，不利于臨床用藥預(yù)警，值得醫(yī)療界引起關(guān)注。

1 案例簡(jiǎn)介

2013年6月間一位年輕的女性患者，因頭皮、腹部和背部皮膚紅疹反復(fù)發(fā)作伴瘙癢來(lái)我院就診，經(jīng)診斷為濕疹，給予氯雷他定片（商品名：百為坦，河南省三門峽賽諾維制藥有限公司生產(chǎn)），1天1片，腹部和背部外涂復(fù)方益康唑乳膏（商品名：派瑞松）和復(fù)方肝素軟膏，頭部外涂醋酸膚輕松擦劑（后兩種藥為本院院內(nèi)制劑）。該患者口服氯雷他定片7～8天后頭發(fā)出現(xiàn)一把一把的脫落，繼續(xù)服用至14天，頭發(fā)整片整片的脫落，僅剩腦后少量稀發(fā)，瘙癢癥狀未見明顯改善。停用氯雷他定片，重返醫(yī)院治療脫發(fā)，疑脂溢性脫發(fā)，給予醋酸曲安奈德注射液50 mg肌注，同時(shí)早上8點(diǎn)口服甲強(qiáng)龍片8 mg，頭部加用米諾地爾洗劑外涂（本院院內(nèi)制劑）。患者服用甲強(qiáng)龍片期間月經(jīng)持續(xù)不盡，停藥后癥狀消失，但脫發(fā)未能得到有效控制，不到1個(gè)月頭發(fā)完全脫盡，頭皮全部暴露，兩個(gè)月后腋毛和陰毛也相續(xù)掉脫。

為排除患者機(jī)體自身誘因，進(jìn)行了肝功能、雌激素水平、免疫指標(biāo)和甲狀腺功能檢測(cè)。其中甲狀腺功能檢查9項(xiàng)指標(biāo)呈8項(xiàng)正常，僅抗甲狀腺球蛋白抗體一項(xiàng)為14.23 iu·mL-1，高于參考值（＜4.11）。其他各類檢查均正常。臨床認(rèn)為，單項(xiàng)抗甲狀腺球蛋白抗體指標(biāo)高不能作為確診甲狀腺亢進(jìn)的依據(jù)。

2 案例分析

該患者治療皮膚濕疹前后未服用任何其他藥物，各項(xiàng)體檢沒有其他疾病存在，家族及本人沒有藥物過(guò)敏史，引起脫發(fā)的誘因集中于氯雷他定片。氯雷他定為臨床使用多年的抗組胺藥，屬三環(huán)類H1受體拮抗劑；其體內(nèi)吸收迅速，經(jīng)肝臟代謝為去羧乙氧基氯雷他定，后者為一新的抗組胺藥地氯雷他定，其藥效學(xué)強(qiáng)度約是氯雷他定的10倍[1]。由于氯雷他定的肝臟首過(guò)效應(yīng)，凡抑制肝臟代謝的藥物與其聯(lián)合使用都會(huì)影響氯雷他定的代謝速度，肝功能不全患者會(huì)延長(zhǎng)藥物消除半衰期。但該患者沒有聯(lián)合口服用藥，肝功能正常，不存在相互作用的代謝干擾和肝代謝問題。發(fā)生這樣明顯的藥物不良反應(yīng)可能與患者自身某種代謝酶或基因特質(zhì)有關(guān)，其發(fā)生脫發(fā)之后對(duì)糖皮質(zhì)激素的不耐受情況，從一側(cè)面反映患者為高敏感體質(zhì)。這種體質(zhì)使氯雷他定在體內(nèi)無(wú)法及時(shí)代謝，連續(xù)用藥造成藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)暫未波及心臟與肝臟功能，而直接影響毛發(fā)根部的毛囊組織引起脫發(fā)。國(guó)內(nèi)健康受試者藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告指出，氯雷他定AUC的個(gè)體差異極為顯著，而其代謝產(chǎn)物地氯雷他定只表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的個(gè)體差異[2]。從患者連續(xù)服藥瘙癢癥狀沒有明顯改善這一現(xiàn)象，也說(shuō)明藥物沒有得到有效地代謝成為活性更強(qiáng)的去羧乙氧基氯雷他定，使之藥物的作用沒有顯現(xiàn)。當(dāng)然也不排除聯(lián)合外用類固醇制劑和人體特質(zhì)易引發(fā)不良反應(yīng)的其他因素。

這例不良反應(yīng)從服藥到出現(xiàn)脫發(fā)，時(shí)間上極類似腫瘤化療細(xì)胞毒藥物，在化療后的2～4周[3]，即脫發(fā)程度達(dá)到了世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ度[4]，頭皮完全暴露。化療藥物引起脫發(fā)的機(jī)理為達(dá)到一定劑量后，會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生皮膚的毒性反應(yīng)，使毛發(fā)根部的細(xì)胞群的有絲分裂受到限制，不能更新，導(dǎo)致其發(fā)生萎縮脫落[5]。而機(jī)體內(nèi)因引起的脫發(fā)，如常見的脂溢性脫發(fā)一般為進(jìn)行性的頭發(fā)密度減少，頭發(fā)逐漸稀疏，采用潑尼松等激素可控制或緩解病情[6]。該患者采用激素治療未能控制和阻止病程的發(fā)展，呈一典型的擬細(xì)胞毒藥物的脫發(fā)反應(yīng)，其反應(yīng)機(jī)理有待進(jìn)一步的研討。

3 討論

3.1 追溯說(shuō)明書修改前后變化

氯雷他定片20世紀(jì)90年代初在我國(guó)上市，2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為非處方藥，不良反應(yīng)相對(duì)較少，多為說(shuō)明書所列已熟知的不良反應(yīng)：乏力、頭痛、嗜睡、口干、胃腸道不適，包括惡心、胃炎以及皮疹等。在臨床上被廣泛用于過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其它過(guò)敏性皮膚病的治療。作為一個(gè)新藥，長(zhǎng)期大量在各類人群的使用會(huì)有新的臨床反應(yīng)出現(xiàn)，如國(guó)內(nèi)也有引起心動(dòng)過(guò)速及心悸的不良反應(yīng)報(bào)告[7]，為抗組胺這類藥特有少見反應(yīng)。所以國(guó)家相關(guān)部門要求通過(guò)藥品說(shuō)明書的修改，將新出現(xiàn)的不良反應(yīng)告知使用者以引起重視，是安全用藥的一個(gè)措施。事實(shí)是，老的使用者往往因熟悉會(huì)忽略對(duì)說(shuō)明書修改版的閱讀，如氯雷他定說(shuō)明書，原研產(chǎn)品（商品名：開瑞坦）2007年4月23日進(jìn)行了修改，國(guó)產(chǎn)百為坦修改則是2011年8月16日，說(shuō)明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)新增了罕見脫發(fā)、過(guò)敏反應(yīng)、肝功能異常、心動(dòng)過(guò)速及心悸等表述。對(duì)于過(guò)敏和肝功能異常臨床用藥都會(huì)考慮、懷疑到脫發(fā)這種特殊不良反應(yīng)，如不告知或不隨時(shí)查看說(shuō)明書很難聯(lián)想為非處方藥氯雷他定所致。筆者在不良反應(yīng)檢索中，國(guó)內(nèi)2012年報(bào)告1例罕見過(guò)敏反應(yīng)[8]，為男性老年患者，也因濕疹服用氯雷他定1～2周即出現(xiàn)視物模糊，四肢重度水腫，皮膚反復(fù)脫屑，頭痛，毛發(fā)及陰毛脫落等修改版說(shuō)明書所列癥狀。后經(jīng)激素等治療1個(gè)月痊愈。該作者也未提及修改版說(shuō)明書所列罕見反應(yīng)。故此，關(guān)注與追蹤說(shuō)明書用藥警示內(nèi)容的修改信息，是安全用藥防范所需，可以起到及時(shí)干預(yù)、避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的效果。

3.2 建立藥品說(shuō)明書用藥警示內(nèi)容修改的通報(bào)制度

藥品說(shuō)明書作為法律文書，醫(yī)務(wù)人員必須認(rèn)真閱讀，在說(shuō)明書指導(dǎo)下安全使用藥品。但要多長(zhǎng)時(shí)間復(fù)習(xí)和查閱說(shuō)明書，使用者很難把握時(shí)間節(jié)點(diǎn)，只能依賴修改說(shuō)明書的藥企——告知使用者藥品說(shuō)明書已作了修改。這就需要建立制度，提請(qǐng)藥企承擔(dān)說(shuō)明書修改后的告知義務(wù)與責(zé)任，不讓其停留在紙面形式上，要做到“廣而告之”。要求藥企為修改說(shuō)明書培訓(xùn)業(yè)務(wù)員，并在一定時(shí)間內(nèi)將修改的說(shuō)明書下傳到醫(yī)院和藥店，對(duì)修改后的說(shuō)明書進(jìn)行備案。由藥師將說(shuō)明書修改信息發(fā)給臨床醫(yī)生和患者加以關(guān)注，做好臨床用藥監(jiān)控。建議國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門建立說(shuō)明書修定數(shù)據(jù)專題查詢網(wǎng)頁(yè)，按說(shuō)明書里的條項(xiàng)進(jìn)行分類，重點(diǎn)是安全用藥條項(xiàng)，讓公眾經(jīng)常關(guān)注和快速查詢了解，也可采用國(guó)家藥品不良反應(yīng)通報(bào)形式，分期發(fā)布。另外，對(duì)有用藥警示內(nèi)容修改的藥品，也可在藥品外包裝上標(biāo)注說(shuō)明書修改日期，提醒人們重閱說(shuō)明書的修改內(nèi)容，達(dá)到修改的真正作用與目的，保護(hù)患者用藥的安全性。

[1] 徐文言.地氯雷他定：一種新的抗組胺藥[J].中華皮膚科雜志，2003，36（1l）：668-70.

[2] 張逸凡，陳笑艷，鐘大放，等.氯雷他定及其活性代謝物去羧乙氧基氯雷他定在中國(guó)健康受試者的藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)藥理學(xué)報(bào)（英文版），2003，24（7）：716-8.

[3] 邵彬，王寬宇.化療脫發(fā)的研究現(xiàn)狀[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（5）：71-3.

[4] 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：288-306.

[5] VenkataramM.Changingtrendsinhairrestoration surgery[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2006,72 (2):103-12,125.

[6] 趙辯.臨床皮膚病學(xué)[M].第2版.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，1993：945，949.

[7] 靳婷.氯雷他定可致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)——心臟毒性[J].首都醫(yī)藥，2006，（12）：31.

[8] 王連明.氯雷他定罕見不良反應(yīng)一例[J].首都醫(yī)藥，2012，（2）：43.

R969.3；R951

A

1673-7806（2014）03-266-02

申國(guó)慶，女，主任藥師

E-mail:shenguoqing@medmail.com.cn

2014-03-17

2014-04-28