甲磺酸齊拉西酮與氟哌啶醇注射液治療精神分裂癥急性激越癥狀的對照研究

胡光濤，宋 航，王國威，黃 一，陸 地，賀 英

（解放軍第324 醫院精神衛生中心，重慶400041）

精神分裂癥急性期患者在幻覺妄想支配下常伴有興奮激越、敵對攻擊行為，危及自身和他人安全，給治療和護理帶來困難。因此，需要快速、有效的臨床處置，以降低暴力和傷害的風險性。傳統抗精神病藥物在控制興奮激越癥狀時因錐體外系不良反應發生率高，過度鎮靜作用強，逐步被新型非典型抗精神病藥所替代［1］。注射用甲磺酸齊拉西酮（商品名：卓樂定，30 mg／安瓶）為第1 個能有效控制精神分裂癥急性激越癥狀的原研非典型抗精神病藥物速效針劑［2］，為驗證其療效及安全性，本研究采用隨機單盲法，以氟哌啶醇注射液為對照進行臨床研究。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年10月至2013年7月在本院精神科住院的精神分裂癥或分裂樣精神障礙患者86例為研究對象。納入標準：（1）符合國際疾病分類第10 次修訂本（ICD-10）精神分裂癥或分裂樣精神障礙的診斷標準，年齡18～50歲；（2）入組時陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分大于或等于60分；陽性與陰性癥狀量表興奮因子（PANSS-EC）評分大于或等于14 分，其中至少有2 項評分為3～5 分；（3）獲得受試者或法定監護人的書面知情同意。排除標準：有顯著或不穩定的軀體及神經系統器質性疾病者；具有QT間期延長及心臟疾病病史者；存在乙醇或藥物依賴或亂用者；妊娠或哺乳期婦女或計劃妊娠者；入組后查心電圖、血常規、生化指標異常者。入組患者共86例，分為觀察組和對照組。觀察組43例，男26例，女17例，平均年齡（28.44±12.63）歲；對照組43例，男20例，女23例，平均年齡（27.57±11.92）歲。兩組間性別、平均年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 觀察組給予注射用甲磺酸齊拉西酮10～20 mg／次肌內注射，每日總量不超過40 mg；對照組給予氟哌啶醇針劑5～10 mg／次肌內注射，每日總量不超過30 mg。兩組藥物根據病情4～6 h 后可重復使用，注射每日不超過3 次，觀察療程3 d。治療中對出現嚴重失眠者，可合并使用苯二氮卓類藥物，出現明顯錐體外系癥狀者可合并使用抗膽堿能藥物治療。觀察期內不合并使用其他抗精神病藥。藥物具體劑量由經治醫師根據臨床經驗和患者病情決定，對藥物不能耐受或過敏者，可隨時退出治療。

1.2.2 評估指標 由另外一位不知道具體用藥情況的高年資醫師進行療效和安全性評定。在治療前和治療后72 h采用PANSS、CGI-SI評定癥狀，采用錐體外系不良反應量表（SAS）、藥物不良反應量表（TESS）評定藥物不良反應，同時予以血常規、血糖、肝腎功能、催乳素、心電圖等檢測。于治療前和治療后2、6、24、48、72 h 采用PANSS-EC評 定 興 奮 激 越 癥狀，并以PANSS-EC 的減分率作為主要療效評價指標，PANSS-EC 減分率（%）＝（基線分-治療后評分）／基線分×100%。有效：PANSS-EC減分率大于或等于50%；無效：PANSS-EC減分率小于50%。

1.3 統計學處理 數據采用SPSS16.0軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，重復測量數據采用方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 兩組治療及隨訪過程中均無脫落病例。兩組治療前PANSS 總分、CGI-SI 評分差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后72 h，兩組PANSS 總分及CGI-SI 評分均顯著低于治療前（P＜0.01），觀察組PANSS 總分與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），CGI-SI 評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。PANSS-EC 減分率評估療效結果顯示，觀察組有效21例，臨床總有效率為49%；對照組有效16例，臨床總有效率為37%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前和治療后72 h PANSS 總分及CGI-SI評分比較（±s，分，n＝43）

表1 兩組治療前和治療后72 h PANSS 總分及CGI-SI評分比較（±s，分，n＝43）

a：P＞0.05，與觀察組比較；b：P＜0.05，與治療前比較；c：P＜0.05，與對照組比較。

PANSS CGI-SI組別總分治療前 治療后72 h評分治療前 治療后72 h觀察組 89.05±13.5974.84±11.46b 6.76±2.344.86±1.57 b對照組 87.43±12.88a70.71±10.64ab 6.28±2.21a 4.12±1.41 bc

兩組治療前PANSS-EC評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2 h觀察組PANSS-EC 評分與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后6 h 兩組PANSS-EC 評分與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.01）；隨著治療時間的延長PANSS-EC 評分持續減少。組間比較，兩組治療后2、6、24、48、72 h PANSS-EC評分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前和各觀察點PANSS-EC 評分比較（±s，分，n＝43）

表2 兩組治療前和各觀察點PANSS-EC 評分比較（±s，分，n＝43）

a：P＞0.05，與觀察組比較；b：P＞0.05，c：P＜0.05，d：P＜0.01，與治療前比較。

組別 治療前 治療后2 h 治療后6 h 治療后24 h 治療后48 h 治療后72 h觀察組 20.72±4.2418.53±5.94b 16.86±5.57d 15.38±6.28d 14.44±4.47d 13.52±3.20 d對照組 19.54±3.81a 17.08±5.82ac 16.65±6.19ad 14.90±5.76ad 13.02±5.49ad 12.17±4.53 ad

2.2 不良反應評定 觀察結束時，觀察組與藥物有關的不良反應發生率為37.21%（16／43），低于對照組的53.49%（23／43），差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組常見的藥物不良反應為嗜睡、頭痛、惡心、口干；對照組常見的藥物不良反應為肌強直、靜坐不能、嗜睡、震顫、頭痛、口干、心動過速。本研究中，心電圖異常改變對照組2例，觀察組5例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組中出現的不良反應嚴重程度多為輕度，兩組患者觀察期均沒有因治療相關不良事件而中止治療的病例。本研究中，兩組心電圖監測均未觀察到QTc 間期值超過500 ms 的病例。實驗室檢測顯示，觀察結束時，觀察組血常規、肝功能輕度異常各1例，竇性心動過速3例；對照組肝功能輕度異常1例，竇性心動過速4例，觀察期間兩組實驗室檢查結果差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

精神分裂癥急性期興奮激越癥狀的控制力求迅速、安全、有效，以期平穩過渡到疾病的鞏固治療階段。在迅速控制患者興奮激越癥狀方面，沖動行為干預、無抽搐電休克（MECT）治療、藥物治療等都是臨床經常用到的措施。其中氟哌啶醇針劑大劑量肌內注射是過去迅速控制興奮癥狀的最常用藥物。但近來的研究和臨床觀察發現，這類藥物錐體外系癥狀明顯，且可誘發藥源性激越等問題，影響了患者的短期療效，也不利于長期治療的延續性，有日漸減少的趨勢［1］。甲磺酸齊拉西酮是第2 代非典型抗精神病藥物，對D2 受體的拮抗作用可以改善精神分裂癥的陽性癥狀，對5-HT2 受體的拮抗作用則改善了認知缺損、陰性癥狀及焦慮抑郁癥狀。研究表明［3-6］，肌內注射甲磺酸齊拉西酮對減少精神分裂癥患者的急性興奮激越行為起效迅速，且不產生極度鎮靜、焦慮、急性肌張力異常。

本研究采用單盲平行對照研究，在多個觀察時間點對注射用甲磺酸齊拉西酮和氟哌啶醇注射液的療效進行評估。結果顯示，兩組在控制精神分裂癥急性期激越癥狀方面，觀察組在治療后2 h PANSS-EC 評分即顯著降低，說明齊拉西酮對精神分裂癥激越癥狀起效更快于氟哌啶醇。分析原因可能為注射用甲磺酸齊拉西酮采用先進輔料技術，應用β-環糊精鈉作為增溶劑，便于齊拉西酮藥物分子快速進入血液循環，快速提高其生物利用度使其在肌內注射給藥后1～2 h 達峰，即出現較強鎮靜作用。本研究中兩組在治療后6 h各時間點PANSS總分、PANSS-EC 評分及CGI-SI 評分結果與治療前比較均出現顯著降低，隨治療時間延長，降低更為顯著，效果更加明顯，說明兩種藥物對精神分裂癥急性激越癥狀均有較好的療效；各觀察點平行對照研究顯示，兩組間PANSS-EC評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05），提示兩組藥物療效相當，與熊偉等［7］Meta 分析結果一致。

本研究中對照組總體不良反應發生率顯著低于觀察組。對照組常見的藥物不良反應為嗜睡、頭痛、惡心、口干，多為輕度，患者一般能耐受；而觀察組的不良反應主要以錐體外系癥狀為主，發生率較高，且癥狀較重，常需對癥處理。分析齊拉西酮較少引起錐體外系癥狀的機制可能與甲磺酸齊拉西酮對5-HT2A受體的親和性強于對DA受體的親和性有關［4］。

綜上所述，注射用甲磺酸齊拉西酮能有效治療精神分裂癥急性激越癥狀，療效與氟哌啶醇相當，不良反應發生率更低，安全性好，有助于提高患者治療依從性，為后續治療提供可靠保障，值得在臨床推廣使用。

［1］ Caine ED.Clinical perspectives on atypical antipsychotics for treatment of agitation［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（Suppl 10）：S22-31.

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［7］ 熊偉，陽中明.齊拉西酮注射液治療精神分裂癥急性期對照研究的Meta 分析［J］.中國實用醫藥，2013，24（16）：31-32.