內皮祖細胞捕獲支架的研究進展

李 超 綜述，趙向東 審校

（天津市第一中心醫院心內科300192）

血管內皮祖細胞捕獲支架是一種創新的設備，捕捉循環來源的內皮祖細胞至受損的血管內皮，以利支架植入術后受損血管內皮愈合。血管內皮祖細胞支架表面是由一個共價結合的多糖中間涂層與抗人CD34抗體連接到不銹鋼支架?？谷薈D34 抗體支架置入后，將吸引循環中內皮祖細胞與之結合，從而發展成為成熟的內皮。這種加速愈合的內皮可以降低再狹窄和支架內血栓形成的風險，以及避免長時間雙重抗血小板治療。2003年一些小到中等的上市后臨床研究證實血管內皮祖細胞捕獲支架良好的安全性。然而，由于缺乏大規模與裸金屬支架和藥物洗脫支架隨機對照試驗，它的有效性還不能確定。為降低再狹窄率，結合內皮祖細胞捕獲技術與西羅莫司洗脫支架的技術，在動物研究中的數據令人鼓舞。第一個應用于人的組合支架的研究已經完成。本文就內皮祖細胞捕獲支架的研究進展做一綜述。

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）使得冠心病的治療跨越了一大步，但是其存在2個主要問題，即再狹窄與血栓形成［1］。目前，支架內再狹窄已成為PCI 治療的主要問題。最初認為支架內再狹窄是慢性發生的，但最近的數據表明也可以表現為急性冠狀動脈綜合征［2］。藥物洗脫支架（DES）在很大程度上可以解決支架內再狹窄，是一個顯著的發展。但是，作為抗增殖作用的細胞毒性或抑制細胞生長的藥物的不良反應，DES也抑制植入的支架部位內皮生長，這是一個重要的誘發血栓形成的因素。

為了解決DES 支架內血栓形成的問題，發明了內皮祖細胞捕獲支架。血管內皮細胞損傷和隨后的平滑肌增殖是主要的冠狀動脈支架植入后內膜增生及再狹窄的機制。另一方面，植入支架內覆蓋面不完整的內皮功能（不完全愈合）被廣泛認為是支架內血栓形成的誘發因素［3］。血管內皮祖細胞可來源于骨髓、外周血和臍帶血及脂肪組織，參與血管新生且具有自我更新和定向分化能力的多能干細胞，可以分化為血管內皮細胞［4］。動物研究表明，循環內皮祖細胞遷移到血管損傷部位，使血管再內皮化，從而限制了內膜增生的發展［5］。血管內皮祖細胞支架使用這一概念，將抗人CD34 抗體用到支架表面，這有利于循環內皮祖細胞定植到支架表面，加速損傷內皮的再內皮化。從而降低了支架內血栓發生的概率。

1 內皮祖細胞捕獲支架起源

血管內皮祖細胞捕獲支架由共價多糖中間涂層與鼠單克隆抗人CD34 抗體，連接到一個雙螺旋設計的不銹鋼支架。抗體專門針對CD34 陽性細胞，包括但不是惟一的冠狀動脈循環內皮祖細胞。這是假設捕獲內皮祖細胞成熟并具有成內皮細胞功能，并覆蓋支架支柱，最終導致低再狹窄發生率和血栓形成，以及無須長時間雙重抗血小板治療。2003年第一個血管內皮祖細胞捕獲支架在鹿特丹進行植入［6］。該血管內皮祖細胞捕獲支架2005年獲得CE 認證，自那時以來，在許多歐洲和亞洲國家中應用。2010年6月以來，已由不銹鋼支架平臺改為鈷鉻結構，但雙螺旋支架設計不變。

2 內皮祖細胞捕獲支架臨床研究

2.1 HEALING-FIM HEALING-FIM是血管內皮祖細胞的注冊研究，患者數量相對較少，且不強制血管造影隨訪［7］。2003在鹿特丹進行的血管內皮祖細胞捕獲支架臨床評價，研究人員招募了16例具有簡單穩定病變的患者，隨訪9 個月，證實了內皮祖細胞捕獲支架的安全性和可行性，但是抗再狹窄作用沒有取得預期的結果。

2.2 HEALING-Ⅱ研究HEALING-Ⅱ是血管內皮祖細胞捕獲支架在歐洲進行的多中心注冊研究［8］。入選63例患者隨訪18 個月。支架植入術后進行1 個月的雙重抗血小板治療，沒有發生支架內血栓形成，但是抗再狹窄作用仍不理想。剛剛出現的第1 代DES 在那個時候進入市場。預期支架植入術前使用他汀類藥物可能是增強血管內皮祖細胞捕獲支架的有效性一個簡單的策略。HEALING-ⅡB 研究表明，他汀聯合血管內皮祖細胞捕獲支架的治療并沒有減少支架內再狹窄的發生，沒有表現出十分理想的抗再狹窄作用［9］。

2.3 E-HEALING研 究E-HEALING研 究 于2005年8月被批準，是一個世界性的監測血管內皮祖細胞捕獲支架上市后表現的臨床研究［10］。2005～2007年共4939例患者在144 個中心被招募。相比HEALING-FIM和HEALING-Ⅱ研究，大部分在E-HEALING注冊的患者是復雜病變，這是符合真實世界的臨床實踐。雖然血管造影隨訪的E-HEALING注冊研究中不是強制性的，復合終點包括心源性死亡，心肌梗死和靶病變再血管化率為7.9%，在12 個月的臨床隨訪，明確或可能的支架血栓發生為1.1%。雖然這次大規模的注冊研究證實了血管內皮祖細胞捕獲支架的安全性，但是缺乏對照組，無法證實其有效性。

2.4 新加坡AMI 注冊研究 冠狀動脈支架植入已廣泛接受作為一個標準的急性心肌梗死的治療手段。然而，由于STEMI 是伴隨著易形成血栓環境，對于常規使用DES 仍有懷疑。此外，急性心肌梗死行PCI 術時詳細評估出血風險和獲得的詳細病史以及服藥依從性的評估通常是不可能的。研究已經證實循環內皮祖細胞在急性心肌梗死血管內皮損傷修復中的作用［11］。急性心肌梗死時內皮祖細胞從骨髓中大量釋放，在幾個小時內開始，第7 天達到高峰。可以想象的是，血管內皮祖細胞捕獲支架可能是急性心肌梗死的一個合理選擇。在新加坡的機構中，2007年開始使用血管內皮祖細胞捕獲支架作為主要的PCI 策略。在最初的報告中，120例STEMI 患者（不包括心源性休克）接受植入129 個血管內皮祖細胞捕獲支架。手術成功率為95.0%。術后給予雙聯抗血小板治療1 個月，在血管內皮祖細胞捕獲支架植入術后立即開始應用他汀類藥物。平均病變長度為（17.40±7.15）mm，平均參考血管直徑為（3.18±0.60）mm。95.0%的患者達到TIMI 3 血流，累計院內主要不良心臟事件發生率在1.6%，在30 d 為4.2%，6 個月是5.8%，1年是9.2%。出現1例急性和1例亞急性支架內血栓形成，但沒有發生晚期支架血栓形成。隨后的數據確認了急診PCI 應用血管內皮祖細胞捕獲支架的可行性。也有其他一些對特定患者亞組的研究，包括高風險患者、抗凝治療、雙重抗血小板治療的禁忌證的患者［12-13］。總體而言，這些研究的經驗表明對于這些亞組，內皮祖細胞捕獲支架是一種安全可行的方案。

3 內皮祖細胞捕獲支架與藥物支架隨機對照臨床試驗

3.1 TRIAS 計劃 盡管血管內皮祖細胞捕獲支架在歐洲和亞洲許多國家可供臨床使用，但是缺乏高質量的隨機臨床試驗。該項研究是一項前瞻性、隨機、單中心試點研究［14］。入選193例患者／病變亞組，包括在高危支架內再狹窄（糖尿病患者患者，小血管直徑小于2.8 mm，長病變大于23.0 mm，慢性完全閉塞病變），以1∶1 的比例分為血管內皮祖細胞捕獲支架組或紫杉醇洗脫支架組。鑒于HEALING-Ⅱ中，他汀類藥物的使用時間與更高的血管內皮祖細胞數量及更少的管腔丟失相關，所有患者在入選前至少應用他汀類藥物1 周。在12 個月的隨訪中，應用血管內皮祖細胞捕獲支架組靶血管血運重建率明顯較高。一組90例患者的研究，8 個月復查冠狀動脈造影，血管內皮祖細胞捕獲支架與較高支架內晚期管腔丟失相關［（1.14±0.64）mmvs.（0.55±0.61）mm，P＜0.01］。在2年的隨訪中，采用血管內皮祖細胞捕獲支架治療，與紫杉醇洗脫支架相比，靶血管失敗率比較差異無統計學意義（20.4%vs.15.8%）。盡管與紫杉醇洗脫支架相比有效性低于預期，但是沒有在血管內皮祖細胞捕獲支架植入患者中觀察到血栓形成，而對照組有5例血栓形成［15］。

3.2 ST段抬高心肌梗死（GENIUS-STEMI）試驗GENIUSSTEMI 試驗為GENIUS-STEMI 的一個單中心、隨機試驗，比較植入患者內皮祖細胞捕獲支架或鈷鉻金屬裸支架的臨床預后［16］。對100例單支血管病變的STEMI 患者隨機植入血管內皮祖細胞捕獲支架或鈷鉻合金支架。對這兩組人群雙重抗血小板治療給藥30 d。進行6 個月隨訪，比較主要心臟不良事件率及靶病變血運重建，內皮祖細胞捕獲支架與鈷鉻合金裸金屬支架組比較（24.0%vs.10.0%，P＝0.06）與（4.0%vs.14.0%，P＝0.08）。與此前卓越的安全數據比較，在上述提到的研究中，內皮祖細胞捕獲支架有3例支架內血栓形成（6.0%），而在對照組無血栓形成［17］。

4 血管內皮祖細胞捕獲支架與藥物洗脫球囊

內皮祖細胞捕獲支架和藥物洗脫支架球囊被期望能夠克服單純祖細胞捕獲支架的高在狹窄率。PERFECT STENT是在一個前瞻性，隨機試驗，評價紫杉醇洗脫球囊及內皮祖細胞捕獲支架治療冠心病的研究［18］，120例患者隨機分成單獨應用內皮祖細胞捕獲支架組及合并使用內皮祖細胞捕獲支架及紫杉醇洗脫球囊后擴張組。所有患者均規定在血管內皮祖細胞捕獲支架植入術后雙重抗血小板治療3 個月。在6 個月造影隨訪結果，治療紫杉醇洗脫支架組加上血管內皮祖細胞捕獲支架優于單獨應用血管內皮祖細胞捕獲支架，支架內的晚期丟失分別為［0.34±0.45）mmvs.（0.88±0.48）mm，P＜0.01］。再次支架植入率由23.2%降至5.1%，支架內血栓形成兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）［19］。

5 組合支架臨床研究

內皮祖細胞捕獲技術使得當前的DES 技術更安全？要回答這個問題，一個旨在結合近腔洗脫血管內皮祖細胞捕獲技術及控制新生內膜增生的西羅莫司生物工程西羅莫司洗脫支架成為“組合支架”（OrbusNeich 公司，佛羅里達州，美國）?？偟奈髁_莫司藥物含量是市售西羅莫司洗脫支架的一半，但具有相同的釋放曲線。聚合物的完全降解是90～180 d 的概念相結合的與國內的血管內皮祖細胞捕獲支架的安全功能西羅莫司洗脫支架是一種行之有效十分吸引人的。在臨床前研究中，共在18 頭豬中植入50 個支架（依維莫司洗脫支架＝8，西羅莫司洗脫支架＝8，血管內皮祖細胞捕獲支架＝6，低劑量組合支架＝14，組合支架＝14），在植入在14、28 d 進行光學相關斷層掃描成像和支架組織學檢查。在植入后28 d，小組合支架的內膜厚 度（0.173±0.088）mm與 西 羅 莫 司 洗 脫 支 架 相 比（0.358±0.225）mm明顯較小，低劑量組合（0.316±0.228）mm和依維莫司洗脫支架（0.305±0.252）mm比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。免疫組織化學分析內皮表明血管內皮祖細胞捕獲支架的血小板內皮細胞黏附分子的表達程度最高（87%），其次是組合支架（75%），低劑量組合支架（65%），西羅莫司洗脫支架（58%）［20］。組合支架的炎癥和異物反應不太明顯。因此，組合支架可以有效抑制內膜生長，同時增強內皮覆蓋。

REMEDEE 研究是應用組合支架的一項臨床觀察，這是一項前瞻性、多中心、隨機臨床試驗，比較組合支架和紫杉醇洗脫支架的臨床療效，共入選患者183例［21］。給予6個月的雙重抗血小板治療，主要的終點是在9 個月的晚期管腔丟失。研究結果表明，9 個月的組合支架和紫杉醇洗脫支架晚期管腔丟失分別為（0.39±0.45）mm和（0.44±0.56）mm。主要不良心臟事件率9個月時組合支架組為8.7%，而紫杉醇組為11.0%。兩組均無支架內血栓形成。

6 總結與展望

血管內皮祖細胞捕獲支架，俗稱生物工程支架，是一種新穎的技術，這并不屬于任何裸金屬支架或DES?；趶V泛的上市后在歐洲和亞洲臨床經驗，也沒有證據表明使用會增加任何其主要不良心臟事件的風險。不同于DES 支架，需要關注晚期支架血栓形成，盡管也要進行1個月的雙重抗血小板治療。特別是，對于不能耐受阿司匹林的患者，血管內皮祖細胞捕獲支架單獨使用噻氯匹定，似乎是安全的。

內皮祖細胞捕獲支架的有效性在不同層面得到證實。相對于傳統藥物支架，它可以恢復冠狀動脈血流灌注，減輕缺血，是媲美任何其他冠狀動脈支架的一種有效的工具。同樣地，它還可以減少雙聯抗血小板治療的時間，內皮捕獲支架雙聯抗血小板時間為1 個月，而傳統藥物支架雙聯抗血小板時間為12～18 個月。根據目前數據，它在減少支架再狹窄與靶血管血運重建方面仍然具有不確定性。

血管內皮祖細胞捕獲支架是一種新型的技術，在冠狀動脈支架植入中開辟了新的領域。在幾個注冊表研究中已經證明了其安全性和有效性。絕大多數研究證實其支架血栓形成風險較低證明。雖然血管內皮祖細胞捕獲支架，相對于DES，促進內皮愈合的速度較快，但不能有效地防止再狹窄。下一代血管內皮祖細胞捕獲支架，抗人CD34抗體涂層的西羅莫司支架，已經進入臨床研究。預期內皮捕獲支架與傳統藥物支架的組合支架能夠更有效地抑制新內膜增生，比老一代血管內皮祖細胞捕獲支架更加有效的預防再狹窄，值得期待。

［1］ Chen MS，John JM，Chew DP，et al.Bare metal stent rest-enosis is not a benign clinical entity［J］.Am Heart，2006，151（6）：1260-1264.

［2］ Joner M，Finn AV，Farb A，et al.Pathology of drug-eluting stents in humans：delayed healing and late thrombotic risk［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48（1）：193-202.

［3］ Aoki J，Serruys PW，Van Beusekom H，et al.Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34：the HEALING-FIM （Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man）Registry［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45（10）：1574-1579.

［4］ Duckers HJ，Silber S，De Winter R，et al.Circulating endothelial progenitor cells predict angiographic and intravascular ultrasound outcome following percutaneous coronary interventions in the HEALING-Ⅱtrial：evaluation of an endothelial progenitor cell capturing stent［J］.EuroIntervention，2007，3（1）：67-75.

［5］ Duckers HJ，Soulli éT，den Heijer P，et al.Accelerated vasecular repair following percutaneous coronary intervention by capture of endothelial progenitor cells promotes regression of neointimal growth at long term follow-up：Final results of the Healing Ⅱtrial using an endothelial progenitor cell capturing stent（Genous R stent）［J］.Euro Intervention，2007，3（3）：350-358.

［6］ Walter DH，Rittig K，Bahlmann FH，et al.Statin therapy accelerates reendothelialization：a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells［J］.Circulation，2002，105（25）：3017-3024.

［7］ Silber S，Damman P，Klomp M，et al.Clinical results after coronary stenting with the Genous Bio-engineered R stent：12-month outcomes of the e-HEALING （Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth）worldwide registry［J］.Euro Intervention，2011，6（7）：819-825.

［8］ Shintani S，Murohara T，Ikeda H，et al.Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction［J］.Circulation，2001，103（23）：2776-2779.

［9］ Co M，Tay E，Lee CH，et al.Use of endothelial progenitor cell capture stent（Genous Bio-Engineered R Stent）during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction：intermediate-to long-term clinical follow-up［J］.Am Heart J，2008，155（1）：128-132.

［10］ Lee YP，Tay E，Lee CH，et al.Endothelial progenitor cell capture stent implantation in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction：one year follow-up［J］.Euro Intervention，2010，5（6）：698-702.

［11］ Low AF，Lee CH，Teo SG，et al.Effectiveness and safety of the genous endothelial progenitor cell-capture stent in acute ST-elevation myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2011，108（2）：202-205.

［12］ Miglionico M，Patti G，D′ambrosio A，et al.Percutaneous coronary intervention utilizing a new endothelial progeni-tor cells antibody-coated stent：a prospective single-center registry in high-risk patients［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2008，71（5）：600-604.

［13］ Martin-Yuste V，Brugaletta S，Ferreira-Gonz ález I，et al.Endothelial progenitor cell capturing stent and short dual antiplatelet therapy in patients on chronic anti-vitamin k regimen undergoing percutaneous coronary interventions：long-term outcomes of a single centre registry［J］.Euro Intervention，2011，6（7）：831-837.

［14］ Scacciatella P，Meliga E，D′amico M，et al.Percutaneous coronary interventions with an endothelial progenitor cell capture stent for high risk patients with no option for drug eluting stents：long term clinical outcomes of a single centre registry［J］.Euro Intervention，2011，6（7）：826-830.

［15］ Beijk M，Klomp M，Verouden NJ，et al.Genous endothelial progenitor cell capturing stent vs.the Taxus Liberte stent in patients with de novo coronary lesions with a high-risk of coronary restenosis：a randomized，single-centre，pilot study［J］.Eur Heart J 2010，31（9）：1055-1064.

［16］ Beijk MA，Klomp M，van Geloven N，et al.Two-year follow-up of the Genous TM endothelial progenitor cell capturing stent versus the Taxus Libertstent in patients with de novo coroenary artery lesions with a high-risk of restenosis：A randomized，single-center，pilot study［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2011，78（2）：189-195.

［17］ Klomp M，Beijk MA，Varma C，et al.1-year outcome of TRIAS HR （TRI-stent adjudication study-high risk of restenosis）a multicenter，randomized trial comparing genous endothelial progenitor cell capturing stents with drug-eluting stents［J］.JACC Cardiovasc Interv，2011，4（8）：896-904.

［18］ BystroňM，Cervinka P，Sparek R，et al.Randomized compar-ncison of endothelial progenitor cells capture stent versus cobalt-chromium stent for treatment of ST-elevation myocardial infarction.Six-month clinicl，angiographic，and IVUS follow-up［J］.Catheter Cardiovasc Interv 2010，76（5）：627-631.

［19］ W ?hrle J，Birkemeyer R，Markovic S，et al.Prospective randomised trial evaluating a paclitaxel-coated balloon in patients treated with endothelial progenitor cell capturing stents for de novo coronary artery disease［J］.Heart，2011，97（16）：1338-1342.

［20］ Granada JF，Inami S，Aboodi MS，et al.Development of a novel prohealing stent designed to deliver sirolimus from a biodegradable abluminal matrix［J］.Circ Cardiovasc Interv，2010，3（3）：257-266.

［21］ Garg S，Duckers HJ，Serruys PW.Endothelial progenitor cell capture stents：Will this technology and its niche in contempo-rary practice？［J］.Eur Heart J，2010，31（9）：1032-1035.