宮頸癌骨髓保護(hù)根治性調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)劑量學(xué)研究＊

吳麗麗，林 珠，張基永，謝文佳，翟田田，謝良喜

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東汕頭515031）

宮頸癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，同期放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，與單純放療相比，同期放化療明顯提高宮頸癌患者的總生存率和局控率［1-3］。以全盆腔盒式照射為代表的傳統(tǒng)全盆三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）技術(shù)治療宮頸癌時(shí)，除了小腸、直腸和膀胱外，大量的骨盆骨髓（pelvic bone-morrow，PBM）也受到高劑量照射。腰骶椎和盆腔骨髓造血功能占全身骨髓造血功能的50%［4］，且對(duì)射線和化療藥物均非常敏感，因此同期放化療模式下，骨髓抑制（血液毒性）也顯著增加。嚴(yán)重的血液毒性可延遲甚至中斷放化療計(jì)劃，降低療效。在宮頸癌術(shù)后放療患者，使用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（intensity-modulation radiotherapy，IMRT）減少骨盆10、20、40 Gy 劑量的照射體積，臨床上可減少患者血液毒性。在宮頸癌根治性放療中，IMRT的臨床應(yīng)用目前仍處于論證階段，仍未見(jiàn)隨機(jī)前瞻臨床研究報(bào)道。Brixey等［5］、Mell 等［6］、朱麗紅等［7］的劑量學(xué)研究報(bào)道認(rèn)為IMRT可減少PBM的劑量，但大部分報(bào)道未將PBM作為重要?jiǎng)┝肯拗破鞴賹ｉT(mén)做出劑量限制［5，7］。本研究將PBM作為一個(gè)首要?jiǎng)┝肯拗破鞴伲趧┝繉W(xué)上探討利用IMRT技術(shù)同時(shí)保護(hù)PBM及膀胱、直腸、小腸等傳統(tǒng)危險(xiǎn)器官的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入組患者為2012年6月至2013年3月接受根治性放射治療的9例初治宮頸癌患者。所有患者均由病理確診且無(wú)遠(yuǎn)處及盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Figo分期情況為：Ⅱa期1例，Ⅱb期5例，Ⅲb期3例。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 C T模擬定位前口服造影劑及靜脈注射造影。患者仰臥，雙手互握肘關(guān)節(jié)置頭頂，雙腿自然平放，采用真空袋固定。采用Philips Brilliance 大孔徑85 cm CT模擬機(jī)進(jìn)行盆腔CT定位增強(qiáng)掃描，層厚及層間距均為3 mm，掃描范圍從膈頂至坐骨結(jié)節(jié)下緣3 cm。

1.2.2 靶區(qū)勾畫(huà)及危及器官的勾畫(huà) 大體腫瘤靶區(qū)（GTV）包括宮頸局部腫物（GTV1）及盆腔淋巴結(jié)（GTV2），本研究入組患者已剔除有盆腔及腹膜后淋巴結(jié)者，故本研究中無(wú)需勾畫(huà)GTV2。臨床腫瘤靶區(qū)（CTV）分為原發(fā)灶CTV（CTV1）和淋巴引流區(qū)CTV（CTV2）。CTV1包括GTV1、整個(gè)子宮、宮旁組織和部分陰道。對(duì)于陰道無(wú)侵犯的病例，CTV1 常規(guī)包括陰道上段1／2；陰道有侵犯者則包括腫瘤下極向下3 cm的正常陰道。CTV2 包括左右髂總血管、髂內(nèi)、髂外、宮旁、閉孔、骶骨前的淋巴結(jié)引流區(qū)，具體勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)參考最新版的美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）勾畫(huà)指南［8］。CTV1 外放1.5 cm為計(jì)劃腫瘤靶區(qū)1（plan target volum1，PTV1），CTV2 外放0.5 cm為PTV2。PTV1 和PTV2 合并即為最終的PTV。傳統(tǒng)危及器官，包括小腸、直腸、膀胱，具體勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)參考最新版的RTOG勾畫(huà)指南［9］。盆骨勾畫(huà)包括L 4下緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣所有骨性結(jié)構(gòu)，包括，L4～5腰椎、骶椎、髂骨、恥骨、坐骨、近端股骨［6］。勾畫(huà)整個(gè)骨性結(jié)構(gòu)代表骨盆骨髓。

1.2.3 放療計(jì)劃 采用瓦里安Eclipse 計(jì)劃治療系統(tǒng)，每個(gè)患者分別設(shè)計(jì)2種方案：（1）15MV-X線四野盒式適形計(jì)劃，即3D-RCT。（2）6MV-X線的九野均分限定骨盆骨劑量的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，即骨髓保護(hù)強(qiáng)調(diào)放療技術(shù)（BMS-IMRI）。BMS-IMRT計(jì)劃評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）靶區(qū)處方劑量為每次2 Gy，治療23次，共46 Gy，參考國(guó)內(nèi)鼻咽癌IMRT計(jì)劃，要求靶區(qū)劑量覆蓋滿足下列要求：V100%≥95%（即100%處方劑量覆蓋95%以上的PTV體積），V93%≥99%，V110%＜1%；（2）危及器官的劑量限值如表1。靶區(qū)適形指數(shù)（conformity index，CI）和均勻指數(shù)（homogeneity index，HI），CI計(jì) 算 公 式 如 下：CI ＝（TV46／TV）×（TV46／V46），TV為靶體積，TV46為46Gy 等劑量線包繞的靶體積，V46為46Gy 等劑量線包繞的體積；HI 計(jì)算公式如下：HI＝（D2%-D98%）／（D50%），D2%，D98%，D50%分 別為2%，98%和50%的PTV體積的受照劑量。

表1 各種危及器官的劑量限值標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用±s表示，行配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)劑量分布情況 9例BMS-IMRT計(jì)劃的靶區(qū)處方覆蓋率和直腸、腸、膀胱、骨盆骨受照劑量和體積均符合本研究設(shè)定的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。兩種技術(shù)靶區(qū)覆蓋率相似，但BMS-IMRT治療方式靶區(qū)適形指數(shù)顯著優(yōu)于3D-CRT（P＜0.01），但均勻性略差（P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.2 危及器官受量情況 相比3D-CRT，BMS-IMRT計(jì)劃顯著降低患者骨盆骨V10、V20和V40 受照體積，同時(shí)明顯減少直腸、腸和膀胱的受照劑量及體積，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

2.3 不同計(jì)劃的典型C T橫斷面的劑量分布比較 如圖1 所示，BMS-IMRT治療方式在40 Gy 等劑量水平明顯減少患者骶骨照射劑量，CT橫斷面見(jiàn)圖1A、B；在20 Gy 等劑量水平明顯減少股骨頭和膀胱受量，CT橫斷面見(jiàn)圖1C、D。

表2 計(jì)劃靶體積劑量比較（±s）

表2 計(jì)劃靶體積劑量比較（±s）

a：P＜0.01，與3D-CRT 比較。

PTV 3D-CRT BMS-IMRT V100%（%）95.0±0.095.0±0.0 V93%（%） 100.0±0.0100.0±0.0 V 110%（%） 00 CI 0.68±0.020.92±0.02a HI 0.06±0.010.08±0.00 a

表3 危及器官受照劑量比較（±s）

表3 危及器官受照劑量比較（±s）

V 10 為接受劑量大于或等于10Gy 時(shí)，覆蓋體積占總體積的百分比，V 20 等類推；Dmean：平均劑量；a：P＜0.01，與3D-CRT 比較。

器官3D-CRT BMS-IMRT直腸 V 45（%） 88.7±6.742.4±11.8a Dmean（Gy） 46.3±0.839.4±1.8a腸 V 40（%） 30.2±9.519.7±5.1a V 45（cm3） 332.3±106.1185.3±55.9a膀胱 V 45（%） 72.0±9.649.4±14.2a骨盆骨 V10（%） 93.2±2.780.8±3.6a V 20（%） 87.8±3.264.7±4.1a V 40（%） 31.9±4.116.9±3.0 a

圖1 3D-CRT和BMS-IMRT治療方式典型橫斷面劑量分布圖

3 討 論

本研究中BMS-IMRT治療方式和3 D-CRT治療方式在腫瘤靶區(qū)劑量覆蓋和均勻性上均滿足PTV各項(xiàng)劑量標(biāo)準(zhǔn)，總的來(lái)說(shuō)，BMS-IMRT治療方式可保證腫瘤靶區(qū)足夠的覆蓋，且在適形性上優(yōu)于3D-CRT治療方式。

BMS-IMRT治療方式的直腸、膀胱和腸等器官均滿足劑量限值標(biāo)準(zhǔn)，與3D-CRT治療方式比較，危及器官受量均有不同程度的下降，結(jié)果跟Mundt 等［10］報(bào)道相似。可以預(yù)期，本研究中的BMS-IMRT治療方式，相對(duì)于3D-CRT治療方式，可以減少或至少不增加直腸、膀胱、小腸的放療相關(guān)毒性。

文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌同期放化療骨盆骨的V10＞90%，V20＞76%和V40＞40%與Ⅱ級(jí)以上骨髓抑制明顯正相關(guān)［12-15］，其中同期順鉑單藥周療方案（每周40 mg·m-2）患者PBM的V10＞90%血液毒性發(fā)生率增至6 倍［11］；V20＞76% Ⅲ級(jí)以上血液毒性發(fā)生率增至3～4.5 倍［12-13］。V40＞40%時(shí)Ⅱ級(jí)以上血液毒性發(fā)生率增至4 倍［14］。綜上所述，作者要求所有放療計(jì)劃的骨盆骨劑量限值必須同時(shí)滿足3條標(biāo)準(zhǔn)，即V10≤90%，V20≤76%，V40≤40%。表2 的結(jié)果顯示，3D-CRT治療方式只有V40 Gy 能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；BMS-IMRT治療方式則能同時(shí)滿足以上3 條盆骨劑量限制標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)于3D-CRT治療方式分別下降了13.3%、26.3%、47.0%。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于宮頸癌骨盆BMS-IMRI 治療方式的研究剛剛興起。Brxiey 等［5］的回顧性研究提示未限定骨髓劑量的IMRT治療方式相比3D-CRT計(jì)劃仍然能減低骨盆骨髓劑量。朱麗紅等［6］認(rèn)為宮頸癌BMS-IMRI 治療方式比不限定骨髓劑量的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃降低了骨盆骨髓劑量，但是在該研究中，BMSIMRI 治療方式的骨盆骨髓劑量仍然非常高，10Gy 與20 Gy的受照體積在90%以上，可能是因?yàn)槲刺貏e限定骨盆骨照射劑量，故未能有效降低受量。而Mell 等［7］認(rèn)為宮頸癌IMRI可減少骨盆骨髓照射劑量，結(jié)果比本研究略低，但該計(jì)劃直腸、膀胱受量與3D-CRT治療方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［6］，這可能因?yàn)樵撗芯恐邪艘罢{(diào)強(qiáng)的布野方式更接近前后對(duì)穿照射技術(shù)，而前后對(duì)穿照射技術(shù)能更好的減少盆腔骨髓低劑量區(qū)，但要增加直腸，膀胱劑量。

本研究結(jié)果提示，與3D-CRT治療方式比較，精心設(shè)計(jì)的九野BMS-IMRT技術(shù)可以在不犧牲腫瘤靶區(qū)覆蓋率和直腸、膀胱、小腸等傳統(tǒng)危及器官保護(hù)的前提下，明顯的降低骨盆骨的照射劑量。但上述劑量學(xué)上的優(yōu)勢(shì)是否能轉(zhuǎn)化為臨床優(yōu)勢(shì)仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

作為一個(gè)新興的技術(shù)，盆腔BMS-IMRI 治療方式在臨床上的廣泛應(yīng)用還必須解決一些實(shí)際技術(shù)問(wèn)題。首先，活性骨髓在盆骨不同部件的分布并非均一的，如何根據(jù)不同部位的活性骨髓權(quán)重制定一個(gè)合理的骨髓劑量限制標(biāo)準(zhǔn)值得進(jìn)一步研究。通過(guò)正電子發(fā)射斷層顯影（PET）等功能影像勾畫(huà)活性骨髓，再行劑量評(píng)價(jià)和限制是最理想辦法，但該方法經(jīng)濟(jì)成本高，難于在發(fā)展中國(guó)家推廣。本研究利用CT勾畫(huà)全骨，再根據(jù)不同盆骨組件活性骨髓功能的權(quán)重，制定一個(gè)綜合的劑量限制標(biāo)準(zhǔn)也許是一種較實(shí)用的解決辦法。

其次，在CTV1 外擴(kuò)為PTV1 時(shí)，本研究參考RTOG最新勾畫(huà)指南，采用統(tǒng)一1.5 cm的外擴(kuò)標(biāo)準(zhǔn)，這顯然不是最好的辦法。事實(shí)上，有研究表明，不同患者因膀胱充盈造成的子宮位置變化差別很大。使用統(tǒng)一的外擴(kuò)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，為了覆蓋大多數(shù)病例，不得不放大了外放范圍，使大多數(shù)患者照射范圍過(guò)大，這顯然違背了精確放療的初衷。比較理想的辦法是每例患者都在不同的膀胱充盈狀況下進(jìn)行CT掃描，利用圖像融合技術(shù)綜合不同膀胱充盈狀態(tài)下的靶區(qū)位置確定內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV），再由ITV確定PTV。另外，在治療時(shí)通過(guò)圖像引導(dǎo)技術(shù)（例如cone-beam CT），以剛性的骨盆結(jié)構(gòu)校正擺位誤差，同時(shí)也可以借此驗(yàn)證PTV是否覆蓋子宮靶區(qū)；然而上述做法對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求更高，國(guó)內(nèi)大多數(shù)單位無(wú)法做到。

以IMRT為代表的精確放療，它能在腫瘤靶區(qū)周圍形成快速的劑量梯度，從而保護(hù)了緊鄰的正常組織。但精確放療本身也是一把“雙刃劍”，不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用可能會(huì)造成腫瘤靶區(qū)漏照，造成災(zāi)難性的后果。對(duì)于宮頸癌根治性放療，由于腫瘤靶區(qū)位置容易受內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)影響，因此IMRT的臨床使用必須慎之又慎，不可盲目推廣。

［1］ Due ?as-Gonz ález A，Cetina-Perez L，Lopez-Graniel C，et al.Pathologic response and toxicity assessment of chemoradiotherapy with cisplatin versus cisplatin plus gemcitabine in cervical cancer：a randomized phaseⅡstudy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（3）：817-823.

［2］ Rose PG，Bundy BN，Watkins EB，et al.Concurrent cisplatin-based chemoradiation improves progression free and overall survival in advanced cervical cancer［J］.N Engl J Med，340（15）：1144-1453.

［3］ 謝良喜，張曉輝，楊琪，等.不同方案同期放化療治療ⅡA-ⅣA宮頸癌患者421例臨床分析［J］.中國(guó)藥物與臨床，2010，10（8）：871-873.

［4］ Ellis RE.The distribution of active bone marrow in the adult［J］.Phys Med Biol，1961，5，255-258.

［5］ Brixey CJ，Roeske JC，Lujan A，et al.Impact of intensitymod-ulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54（55）：1388-1396.

［6］ 朱麗紅，蘇星，吳昊，等.宮頸癌限定盆骨的全盆調(diào)強(qiáng)放療骨髓受照的劑量學(xué)研究［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2008，28（1）：57-60.

［7］ Mell LK，Tiryaki H.Dosimetric comparison of bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy versus conventional techniques for treatment of cervical cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（5）：1504.

［8］ Lim K，Small W，Portelance L，et al.Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy for the definitive treatment of cervix cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（2）：348-355.

［9］ Gay HA，Barthold HJ，O′meara E，et al.Pelvic normal tissue contouring guidelines for radiation therapy：a Radiation Therapy Oncology Group consensus panel Atlas［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（3）：e353-e362.

［10］ Mundt AJ，Roeske JC，Lujan AE，et al.Initial clinical experience with intensity-modulated whole-pelvis radiation therapy in women with gynecologic malignancies［J］.Gynecol Oncol，2001，82（3）：456-463.

［11］ Mell LK，Kochanski JD，Roeske JC，et al.Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（5）：1356-1365.

［12］ Rose BS，Aydogan B.Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（3）：800-807.

［13］ Albuquerque K，Giangreco D，Morrison CA，et al.Radiation-relatedpredictors of hematologictoxicityafterconcurrentchemoradiation for cervicalcancer and implications for bone marrow-sparing pelvic IMRT［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（4）：1043-1047.

［14］ Mahantshetty U，Krishnatry R，Chaudhari SA，et al.Comparison of 2 contouring methods of bone marrow on CT and correlation with hematological toxicities in non-bone marrow-sparing pelvic intensity-modulated radiotherapy with concurrent cisplatin for cervical cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22（8）：1427-1434.