囊內注射博萊霉素在治療囊性顱咽管瘤中的價值及前景＊

符 巍 綜述，霍 鋼審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科 400016）

顱咽管瘤是鞍區常見的先天性良性腫瘤，由原始胚胎上皮細胞殘余組織發生。傳統的手術切除被認為是治療此類疾病的首選，但因顱咽管瘤所處的解剖位置特殊，積極手術導致重要結構損傷的風險較大，即使能達到完全切除，術后也易復發，因此此類腫瘤的治療一直是困擾神經外科醫師的一大難題。多年來，囊內注射博萊霉素治療手術全切除難度大的巨大囊性顱咽管瘤取得了較好的療效，降低了該類患者的手術并發癥及復發率。研究發現該治療方法能控制不宜行放射治療的患兒的腫瘤生長，延長壽命，為后續的手術治療爭取時機。

1 囊性顱咽管瘤的治療原則及現狀

顱咽管瘤的治療原則是最大程度的控制腫瘤的生長，降低遠期并發癥。年齡、腫瘤大小、腫瘤囊性與實性的關系、腫瘤與周圍組織的關系等因素決定了針對不同的患者應當采取個體化治療方案。在Fahlbusch 關于成人顱咽管瘤的研究中發現囊性顱咽管瘤占全部顱咽管瘤的比例為17%，而在Bartels 的研究中發現12歲以下的兒童患者中顱咽管瘤50%左右為囊性［1］。

至今，國際上大部分神經外科醫師及學者將直接手術切除作為治療囊性顱咽管瘤的首選方案。研究表明即使能夠達到完全切除，但若不輔以其他治療，腫瘤的復發率仍可高達50%［2-3］，而部分切除后的復發率更高達70%［4-5］。即使是經驗豐富的神經外科醫師，在手術切除顱咽管瘤的過程中仍可因手術操作而引起嚴重的并發癥［6-11］。尤其是對于兒童和腫瘤體積巨大且已經出現明顯下丘腦功能障礙的患者，直接手術的風險成倍增加，手術所致的重要組織結構的損傷更是難以控制。因此，許多神經外科醫師開始尋求更多元化的、相對保守的治療方案。

2 博萊霉素的生物學效應及毒性

博萊霉素是一種由輪枝鏈霉菌產生的抗菌藥物，它能有效地與腫瘤細胞的DNA結合引起核酸鏈斷裂起到抑制腫瘤細胞生長的作用。有研究證實以鱗狀細胞為主的腫瘤對博萊霉素非常敏感，而顱咽管瘤起源于原始的鱗狀上皮細胞，因此選擇博萊霉素來治療囊性顱咽管瘤。但博萊霉素對中樞神經系統的腦組織、神經及血管均有不同程度的毒性，在使用博萊霉素治療囊性顱咽管瘤的過程中最常見的不良反應為頭痛及一過性的發熱，較嚴重的不良反應為下丘腦損傷、精神改變、性格改變、垂體功能減退、視覺障礙，甚至出現過水腫、失明、偏癱及血管損傷［6］。引起上述并發癥的原因主要是博萊霉素泄露至蛛網膜下腔導致藥物在腦內擴散，因此在注射博萊霉素之前務必要通過水密實驗及頭顱CT檢查確定無對比劑泄露。從不同患者使用博萊霉素治療的經驗看，抑制顱咽管瘤細胞生長的效果與其博萊霉素藥物劑量的大小并無線性關系，而是取決于腫瘤囊壁的厚度。

2.1 Ommaya 囊在治療囊性顱咽管瘤中的應用 Omma y a 囊是Ommaya 在1963年發明出來的一種腦室外引流裝置，由安置在頭皮下的一個扁平狀的儲液器和一根插入側腦室前腳的引流管連接而成。此裝置在最初的時候用來向腦室內注入藥物治療腦膜炎。后來在各國醫師的探討和嘗試下逐漸應用于腦膜炎、腦腫瘤以及腦出血等疾病的治療。自1985年Takahashi 首次通過Ommaya 囊使用博萊霉素囊內注射治療顱咽管瘤至今，許多國內外醫師也陸續使用此治療方式來治療顱咽管瘤［12-13］，在接受治療的這些患者中有初次發現腫瘤即使用博萊霉素作為首選治療的病例，亦有因手術切除后復發而選擇博萊霉素治療的病例。在安置Ommaya 囊前先用立體定向顯微外科技術定位好腫瘤的位置，以此位置為中心做一長約4 cm左右的切口，常規切開皮膚、皮下組織、鉆孔及止血，“十”字行切口硬腦膜。用直徑為3.5 mm的穿刺針緩慢刺入側腦室，退出針芯見清亮腦脊液流出后，再深入穿過室間孔進入腫瘤囊內，此時有囊壁穿破的落空感，退出針芯后見燃油樣黃色或黃綠色液體流出。然后將Ommaya 囊的引流管置入腫瘤囊內，儲液器于頭皮下妥善固定，嚴密縫合頭皮后術閉。1 周后行頭顱CT檢查確定無對比劑泄漏后，即開始向囊內注射博萊霉素進行治療［14-17］。

2.2 博萊霉素治療囊性顱咽管瘤的療效 在Takahashi 等［18］的11例兒童患者的隨訪過程中，發現使用博萊霉素治療后有7 位患者恢復良好，能夠正常的生活及學習，無腫瘤復發跡象，無明顯的嚴重并發癥。而在Mettolese 等［19］觀察的24例使用博萊霉素治療的患者中，有17例患者經博萊霉素治療后，沒有再行遠期的手術及放射治療，也未發現腫瘤復發及進展，剩余的7例患者經博萊霉素治療后腫瘤體積縮小，在接受后續的手術切除治療后，有2例患者因下丘腦-垂體功能減退而死亡。他認為博萊霉素能有效的降低手術風險并改善臨床癥狀，而且用博萊霉素單獨治療或經此治療后再行手術治療的患者比直接采取顯微外科手術治療的患者有更高的生活質量。Hukin等［13］統計的17例博萊霉素治療的患者當中，僅有1例患者腫瘤無明顯縮小，但此患者在隨訪的2.8年中腫瘤仍無明顯增大跡象，8例患者單獨采用博萊霉素治療后效果良好，未再行后續的手術及放射治療。這些臨床證據表明博萊霉素囊內注射治療囊性顱咽管瘤療效肯定。

3 囊內注射博萊霉素和直接手術治療之間的選擇

目前認為手術仍是治療囊性顱咽管的首選方案，但傳統手術治療囊性顱咽管瘤的復發率仍較高、術后出現并發癥的概率也較大。在Clark 等［20］的報道中102例采用手術切除治療囊性顱咽管瘤的病例，在行腫瘤全切術的患者當中有35%術后腫瘤復發，而在行腫瘤部分切除術的患者當中則有65%術后腫瘤復發。此外在Clark 等［21］的另外1 篇關于540例采用手術治療顱咽管瘤的研究中，發現積極手術所引起的內分泌異常（28%）、神經功能障礙（12%）、以及視力下降（6%）的病例亦較多。

神經外科醫師需要根據每位囊性顱咽管瘤患者的具體病情來選擇最合理的治療方案。根據相關臨床研究可總結出以下經驗：對于體積較小（直徑小于2 cm）的腫瘤，未明顯侵犯下丘腦、腦干及頸內動脈的腫瘤及以實性為主的囊實性顱咽管瘤的患者，直接的手術切除仍應該作為首選的治療方案。術后通過對患者意識、電解質、血尿滲透壓及激素水平的嚴密監測和針對性治療，可使患者的生存期延長。而對于腫瘤體積較大（直徑大于5 cm），多囊性腫瘤，明顯侵犯下丘腦、向腦室系統生長的巨大囊性顱咽管瘤，直接手術切除的難度及風險是較大，且術后發生下丘腦功能障礙、血管損傷和無菌性腦膜炎的概率較高。使用Ommaya 囊每天抽取少量的囊內液后注入等量的博萊霉素（3～5 mg）使腫瘤體積緩慢縮小，能避免積極手術所致的各種并發癥，提高生活質量，延長生存期。

臨床研究已證實博萊霉素在治療囊性顱咽管瘤中的良好療效，且相對于積極的手術治療和放射治療，博萊霉素具有自己獨特的優勢：（1）對于年齡較小不宜行放療的患者，囊內注射博萊霉素有良好的療效和安全性，部分患者經此治療后20年內未見腫瘤復發［18］，即使復發也可為患者進行后續手術治療或放療爭取了時間；（2）博萊霉素對下丘腦、垂體、腦血管及腦干的損傷概率要明顯低于直接手術所致上述重要組織結構的損傷概率，在Takahashi 等［18］研究中的11例患兒均未出現上述重要結構的損傷，而在Hukin 等［13］統計的17例博萊霉素治療的患者當中有8例臨床癥狀好轉甚至消失，作者認為對于體積較大（直徑大于5 cm）、占位效應明顯的囊性顱咽管瘤，分次進行囊內注射可使腫瘤體積逐步縮小，除了同樣能緩解占位效應外還能避免手術切除后壓力驟減所致的血管和腦組織的損傷；（3）相對于手術切除，囊內注射博萊霉素操作流程簡單，能反復進行注射治療，即使是對于復發的腫瘤，也比多次手術治療更少引起重要組織結構的損傷。

然而，此治療方案仍然存在著一定的局限性：（1）博萊霉素不能有效的抑制實性部分的腫瘤細胞生長，Park 等［22］報道了10例博萊霉素治療顱咽管瘤的患者結果發現博萊霉素對腫瘤的實性部分無顯著抑制作用；（2）博萊霉素具有明確的神經毒性，在治療顱咽管瘤過程中同樣存在一定的風險，倘若在治療過程中藥物漏致蛛網膜下腔將引起嚴重的并發癥，即使在注射藥物前經水密實驗確認無對比劑外泄，在治療過程中腫瘤體積的改變及導管位置的變化仍可能會引起藥物擴散；（3）不同患者對博萊霉素的耐受及敏感度有差異，不同學者專家對不同患者治療采用的起始劑量、治療周期及最大劑量不一致。所以此藥物針對顱咽管瘤無權威的治療指南可循。

4 展望與小結

囊內注射博萊霉素治療巨大囊性顱咽管瘤是有很大的前景和價值的，是治療囊性顱咽管瘤十分有效的一種治療方案。既能單獨使用避免嚴重的手術并發癥，又能作為手術的輔助治療方案。但是因為涉及此治療方式的實際病例數仍偏少，且至今仍缺乏系統的有力的臨床隨機對照實驗作為參考和支持，所以目前博萊霉素在顱咽管瘤的治療方案中仍未確立真正的地位。另外，對于安置Ommaya 囊的手術技巧仍需進一步探討。面對直徑在2～5 cm大小的腫瘤，在安置過程中是否需要置換出部分腫瘤囊液，而面對直徑大于5 cm的腫瘤釋放囊液的頻率和速度是多少等。在治療過程中如何更好的防止因為腫瘤體積的縮小和引流管位置的改變導致藥物滲漏至腫瘤外。上述問題都需要更多的臨床病例來研究使方法得以改善。

囊內注射博萊霉素能夠有效的控制囊性顱咽管瘤的生長，甚至可以使腫瘤其完全消退，能避免積極手術所致的嚴重并發癥，也能延長兒童患者的存活時間，為將來擇期手術切除及放療提供爭取時機。

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