Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的研究進展

陶 金 綜述，張雪培 審校

(鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南鄭州450052)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的研究進展

陶 金 綜述，張雪培 審校

(鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南鄭州450052)

腎癌;Xp11.2;TFE3;融合基因

2004年WHO泌尿及男性生殖系統腫瘤分類將Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌正式列為獨立的腎癌亞型，該腫瘤好發于兒童及青少年，女性多于男性，偶見于中老年人［1］。國外研究［2］報道，其總體發病率雖然很低，但在兒童腎癌患者中約 1/3為Xp11.2易位性腎癌。其主要特點是基因組存在Xp11.2位點的易位，形成新的融合基因，使轉錄因子TFE3表達量顯著上升［3］。Xp11.2易位/TFE3融合基因腎癌在病理和遺傳學上具有一定特點，在發病機制、治療和預后等方面也與其他腎癌類型存在差異［4］。本文對近年來有關Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的研究進展進行綜述。

1 病因

Xp11.2易位性腎癌病因仍不明確，可能與既往化療病史有一定相關性。約10%～15%的患者在患病前曾因其他惡性腫瘤而進行過化療，從起始化療到診斷為腎癌的時間間隔約為4～13 a。Argani等［5］報道了39例確診的染色體易位性腎癌(包括Xp11.2易位性腎癌和Alpha-TFEB腎癌)，其中6例(占15%，4例為Xp11.2易位性腎癌，2例為Alpha-TFEB腎癌)有化療史。Brassesco等［6］報道了1例10 a前因泌尿生殖系統平滑肌肉瘤而進行化療的兒童發生PSF-TFE3融合基因腎癌的病例。目前已經證實，Xp11.2易位性腎癌所涉及的融合基因至少有5種(表1)，每例腫瘤只存在單一的融合基因類型。

表1 Xp11易位性腎癌的染色體易位特點

2 病理

Xp11.2易位性腎癌大體形態特點與透明細胞癌類似，切面多為棕黃色，可有壞死、出血，其最具特征性的組織病理學表現為由透明細胞組成的乳頭狀結構。而富含嗜酸性顆粒胞漿的腫瘤細胞組成的巢狀結構更常見［1］。常規HE染色切片檢查很難鑒別Xp11.2易位性腎癌和一般腎癌。不同易位基因的Xp11.2易位性腎癌在鏡下會有一些細微的差別，ASPL/TFE3融合基因腎癌腫瘤細胞胞質較豐富，線粒體較明顯，而PRCC/TFE3融合基因腎癌則胞質欠豐富，線粒體也較少［7］。Argani等［8］和 Bruder等［9］也分別對 ASPTTFE3和PRCC-TFE3 2種易位形式的腎癌進行了報道，發現ASPT-TFE3腎癌鏡下腫瘤細胞排列成腺管狀、乳頭狀或巢狀，腫瘤細胞立方狀或柱狀，細胞界限清楚，異型性顯著，腫瘤細胞含大量的透明或嗜酸性胞質，核大、泡狀染色質、核仁明顯，沙礫體多見;而PRCC-TFE3腎癌的腫瘤組織結構更加緊密，多見實性巢狀結構，腫瘤細胞缺乏大量的胞質，核仁不明顯，沙礫體少見。免疫組化和細胞遺傳學分析是鑒別Xp11.2易位性腎癌與透明細胞癌和乳頭狀細胞癌的關鍵。饒秋等［10］指出，遺傳學上34%～56%的透明細胞癌中存在VHL基因的突變，形態學缺乏乳頭狀結構，免疫組織化學一致表達RCCma、CD10、波形蛋白、EMA，TFF3陰性。而Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌特征性表達TFE3，50%病例表達波形蛋白、EMA，一致表達RCCma、CD10。不論哪種融合基因的腎癌，TFE3表達均出現上調，而表達產物C端都有一段保守序列，通過該保守序列的抗體可以對所有融合基因產物進行定性及半定量分析，是免疫組化的基礎，其敏感性和特異性分別可以達到99.6%和97.5%［11］，已成為診斷該類腎癌的金標準。

3 臨床表現

Xp11.2易位性腎癌的臨床表現與其他類型的腎癌類似，通常沒有明顯的癥狀和體征。通過已有病例的回顧性分析發現，最常見的癥狀是肉眼血尿。但具備典型腎癌三聯征(血尿、腰痛、腹塊)的很少見，腎外癥狀亦不多見。

4 診斷

影像學檢查可以作為參考提供初步診斷的信息。徐曉晨等［12］回顧性分析經手術病理證實為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌和腎透明細胞癌的24例(各12例)患者的螺旋CT資料，結果顯示，Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎癌的CT增強幅度明顯小于腎透明細胞癌。通過比較病變的CT值，可以初步判斷術前腫瘤的病理類型。該病確診則主要依賴于術后病理。應用免疫組化檢測細胞核TFE3蛋白是鑒別Xp11.2易位性腎癌和其他類型腎癌最重要的方法。

5 治療

Xp11.2易位性腎癌的治療尚無統一標準。目前，與一般腎癌類似，以手術治療為主。對于區域淋巴結轉移的患者，仍應積極手術治療。Geller等［13］回顧分析了58例兒童腎癌病例資料，均伴有區域淋巴結轉移但無遠處轉移，其總生存率(72.4%)約為同條件的成人腎癌患者的3倍。鑒于兒童腎癌患者中約1/3為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌，且易伴有區域淋巴結轉移，我們認為Xp11.2易位性腎癌伴有區域淋巴結轉移而無遠處轉移者行手術治療的預后仍然較好。

Xp11.2易位性腎癌對輔助治療如免疫治療、放療、化療等均不敏感。Choueiri等［14］通過回顧性分析證明了轉移性Xp11.2易位性腎癌患者對靶向療法具有一定的反應性。但到目前為止，對于分子治療和靶向治療仍沒有充分的理論依據。然而針對染色體易位可能尋求另一種治療方法。近年來，對ASPL-TFE3腎癌的基因表達譜分析發現了新的可能的治療靶點［15］。已證實MET受體酪氨酸激酶基因在ASPL-TFE3腎癌中過度表達。此外還發現了ASPS和Xp11.2易位性腎癌共同的ASPL-TFE3融合蛋白能反式激活MET啟動子，進一步增加MET mRNA的表達。因此，MET酪氨酸激酶可能成為治療ASPL-TFE3腎癌的新的靶點。

6 預后

目前關于Xp11.2易位性腎癌的預后情況尚不明了。有研究［16］報道，當TFE3(+)腎癌在兒童和青少年診斷時已有65%的患者具有局部進展或淋巴結轉移，但其預后還是好于該年齡段同樣分級、分期的TFE3(－)腎癌，并且與融合基因的類型密切相關，PRCC-TFE3的預后較ASPL-TFE3好。關于預后的爭論主要與目前研究大多為小規模病例和個案報道有關，仍然迫切需要大樣本多中心的臨床和基礎研究，并且對患者進行長期的隨訪追蹤。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.031

R737.11

A

1673－5412(2014)02－0172－03

陶金(1988－)，男，碩士在讀，主要從事泌尿外科臨床研究。E-mail:taojin19881028@163.com

張雪培(1970－)，男，教授，主任醫師，主要從事泌尿外科臨床研究。E-mail:zhangxuepei@263.net

2013－10－11)