促紅細胞生成素對難愈創面患者康復的影響

鐘順平，李景鏵，李前進

（重慶長安醫院外二科，重慶400020）

在各種因素影響下創面經久不愈，易引起炎癥病理變化，影響創面的愈合而形成惡性循環，如創傷、糖尿病足、褥瘡、靜脈性潰瘍及動脈閉塞性潰瘍等。難愈創面往往引起較高的致殘率，是困擾臨床外科醫生的一個治療難題，隨著研究的不斷深入，皮膚替代物、生長因子、創面負壓等新的治療措施出現并展現出廣泛的應用前景［1～3］。本研究在難愈創面患者常規治療的同時應用促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）取得較好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本研究中60例難愈潰瘍（創面）患者均選自2011年9月～2012年12月醫院燒傷、整形外科收治的患者，主要包括創傷、糖尿病足、褥瘡、靜脈性潰瘍、術后切口裂開和動脈閉塞性潰瘍等因素引起的難愈創面。其中男性36例，女性24例；年齡39～81歲，平均（58．4±8．1）歲；潰瘍病程2～11個月，平均（4．29±1．72）個月。排除高血壓、惡性腫瘤、潰瘍惡變、嚴重并發癥、低蛋白血癥及肢體壞死需截肢的患者。所有患者均知情同意。兩組患者在性別、年齡、創面面積、創面深度以及病因方面比較，均無顯著性差異（P＞0．05），見表1。

1．2 分組與評估方法 按隨機數字表法將60例患者分成兩組，對照組和EPO治療組各30例。兩組患者均進行常規換藥處理。EPO治療組患者皮下注射重組人促紅細胞生成素（成都地奧九泓制藥廠，國藥準字S19991005，3000IU／支）3000IU，每周兩次，患者局部和系統性治療保持不變。兩組患者治療前后采取靜脈血3ml，離心后分離血清，－80℃保存備用。雙抗體夾心ELISA法檢測血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 EPO水平。試劑盒均購自美國RD公司，嚴格按照試劑盒說明書操作，采用Bio－Rad 680酶標儀檢測吸光度。治療前后采用計算機圖像分析軟件掃描創面面積、創面肉芽組織生長情況，采用新生肉芽覆蓋創面面積與原始創面面積的比值來表示，上皮組織生長情況，以上皮化創面與原始創面面積的比值來評估。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 The general data

1．3 統計學方法 所有數據采用SPSS 19．0統計學軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用百分比表示。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組患者療效比較 兩組患者治療1周后創面肉芽組織生長和上皮化程度無明顯差異（P＞0．05），治療2周后EPO治療組患者創面肉芽組織生長情況和上皮化程度均顯著增加與對照組比較（P＜0．05），見表2。

表2 兩組患者不同治療周期療效比較（×10－2，±s）Table 2 The therapeutic effect

表2 兩組患者不同治療周期療效比較（×10－2，±s）Table 2 The therapeutic effect

注：與對照組同期比較，①P＜0．05

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2．2 兩組患者治療前后血清EPO和VEGF水平檢測 與治療前相比，EPO治療后血清促紅細胞生成素濃度和VEGF水平隨著治療時間的延長逐漸增加（P＜0．05），見表3，4。

表3 兩組患者治療前后血清促紅細胞生成素濃度（μmol／L，±s）Table 3 Serum hemopoietin before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清促紅細胞生成素濃度（μmol／L，±s）Table 3 Serum hemopoietin before and after treatment

注：與治療前比較，①P＜0．05；與對照組同期比較，②P＜0．05

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 30 14．27±3．62 15．13±4．51 14．92±3．26 15．07±4．13 15．22±3．84 EPO治療組 30 14．45±4．09 16．21±5．22① 16．72±3．82①② 17．94±4．10①② 19．32±4．29①②

表4 兩組患者治療前后血清VEGF水平變化（pg／mL，±s）Table 4 Serum VEGF before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清VEGF水平變化（pg／mL，±s）Table 4 Serum VEGF before and after treatment

注：與治療前比較，①P＜0．05；與對照組同期比較，②P＜0．05

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 30 88．53±7．18 91．33±10．27 87．32±8．93 85．21±7．76 97．71±9．18①EPO治療組 30 90．13±8．54 88．52±9．06 102．31±8．62①② 114．21±10．43①② 121．17±11．37①②

3 討論

皮膚能夠保護機體免受外部因素的影響，如輻射、脫水、和病原微生物的入侵［4］。皮膚遭到損傷以后，快速而充分的修復是保證機體組織完整性和穩態的首要任務。皮膚傷口愈合是真皮和表皮組織再生的生理過程，生長因子通過介導細胞與細胞間、細胞與胞外基質的相互作用，從而增強趨化作用、細胞增殖、血管生成、胞外基質沉積和重塑。糖尿病、免疫抑制等多種因素可影響正常的生理愈合過程，導致創面經久不愈，嚴重影響患者的生活質量。

近年來，一些生長因子已經被證明能夠調節皮膚傷口修復，如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）［5，6］。促紅細胞生成素是一種能夠促進紅系細胞增殖、分化和成熟的生長因子，目前主要用于治療各種因素引起的貧血和腎功能衰竭。除了其造血作用，EPO已被證明在中樞神經和心血管系統，以及腎臟和肝臟具有如促進血管生成、細胞保護作用、抗炎、抗凋亡作用［7，8］。動物實驗和臨床研究均發現EPO能夠抑制干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等炎癥因子的釋放，減輕炎性細胞的浸潤和中性粒細胞的激活［9，10］。此外，Nikolai［11］等人發現 EPO 可激活Smad依賴的TGF－β信號通路，促進成纖維細胞的分化，加速小鼠皮膚傷口愈合。最近Ferri［12］等人也報道了利用重組人紅細胞生成素成功治療系統性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）的病例，經過6個月的治療，上皮祖細胞數量顯著增加，凋亡率明顯降低。鑒于重組促紅細胞生成素較好的臨床安全性和加速傷口愈合的能力，本研究將EPO用于對難愈創面的治療研究，結果顯示EPO治療2周至8周患者創面肉芽組織生長情況和上皮化程度均顯著增加（P＜0．05），同時VEGF水平顯著增加，表明EPO能夠促進血管生成，加速傷面上皮細胞的生長，進一步證明了EPO對組織細胞的保護性作用。血清中高水平的EPO也可能通過抑制創面的炎癥反應，促進創面的愈合。

4 結論

本研究表明，EPO可促進難愈創面的肉芽組織形成和創面愈合，為難愈創面的治療提供了新的思路。使用低劑量EPO進行輔助治療，未發現任何副作用和并發癥，但高劑量的使用及其對合并高血壓、嚴重貧血患者的效果還需進一步探索。

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