微量白蛋白尿與糖尿病視網膜病變的相關性研究＊

張 莉，孟梅霞，安軍民，王潤生，張 媛，暢 飛

（西安市第四醫院 1．腎臟內科；2．眼科，陜西 西安710004）

糖尿病的發病率持續增加，因其嚴重的慢性并發癥而導致的死亡率逐年增高。微血管病變是糖尿病最常見的并發癥之一，也是影響患者生活質量和生活水平的重要指標之一，糖尿病腎?。―N）與糖尿病視網膜病變（DR）是其主要表現。在微血管并發癥的早期，如果能及時發現并給予適當的干預治療，可以逆轉早期的并發癥，DN如果在微量蛋白尿期能及時發現，并適當干預，可延緩甚至阻止腎衰竭的發生或發展；視網膜微血管損害Ⅰ～ Ⅲ期即背景型糖尿病視網膜病變其血液～視網膜屏障損害可以逆轉，一旦出現 Ⅳ期以上視網膜病變即增殖性視網膜病變，即使嚴格控制血糖亦不能逆轉微血管蛋白外溢所引起的血管損害。因此如果能及時發現并給予適當的干預治療，對于逆轉早期的并發癥，延緩或阻止病程的進展，改善糖尿病人的生活質量有重要意義。有文獻報道［1］DR與DN糖尿病腎病相伴隨發生，共同存在，發生率與病程及尿白蛋白的程度成正比，DR與DN病變嚴重程度呈平行關系，有“DR－DN”之稱 。糖尿病微量白蛋白尿，在排除其他影響因素如感染、腎炎、高血壓、風濕等，微量白蛋白尿為診斷DN的可靠標準已公認。也有研究表明尿微量白蛋白是DR與大血管病變新的獨立的危險因素［2，3］。當尿常規出現尿蛋白之前20%～50%的病人已有微量白蛋白尿，反映已經出現了糖尿病早期的微血管病變［4］。當常規尿檢查出蛋白尿已不是疾病早期，且病程進展快，很難阻止其發展。因此本研究納入了150例住院的Ⅱ型糖尿病患者，對其進行尿蛋白檢測及眼底檢查，以探討尿蛋白與DR的關系，從而尋找預防和延緩糖尿病視網膜病變的對策。

1 對象與方法

1．1 研究對象 選取2009年1月～12月期間于西安市第四醫院內分泌科及腎臟內科進行住院治療的Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者150例中男性79例，女性71例，均按1999年世界衛生組織T2DM的診斷和分類標準確診，其中正常眼底（NR組）患者25例，背景型糖尿病視網膜病變（BDR組）104例，增殖性糖尿病視網膜病變（PDR組）21例。三組臨床資料，見表1。

表1 三組患者基本資料比較Table 1 The general data

1．2 方法

1．2．1 尿蛋白檢測（采用尿白蛋白／肌酐比值ACR表示） 采用免疫比濁法檢測尿白蛋白，Benedict－Behre肌酐比色法測肌酐濃度，計算二者比值得到尿ACR，儀器使用 HITACHI 7600全自動生化分析。根據ACR進行分級：ACR≤30mg／gCr為正常白蛋白尿（NAU）；微量白蛋白尿（MAU）30mg／gCr＜尿ACR＜300mg／gCr；大量白蛋白尿（CAU）：尿 ACR≥300mg／gCr，同時排除前列腺炎、尿路感染、已知的其他腎臟疾病所致的蛋白尿。

1．2．2 眼底檢查 所有病人經擴瞳后進行有?？漆t師進行眼底檢查。根據眼底病變情況分為：背景型糖尿病視網膜病變（BDR）：有微血管瘤、硬性或軟性滲出、出血斑。增殖型視網膜病變（PDR）：有新生血管形成、纖維增生、玻璃體出血或視網膜脫離。正常視網膜（NDR）：無上述病變者。

1．3 統計學方法 計量資料用均數±標準差描述，組間比較采用方差分析、q檢驗，數據間相關分析采用直線相關分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 不同程度DR蛋白尿發生率比較 NR、BDR和PDR三組尿蛋白增高發生率有顯著差異（χ2＝64．239，P＜0．001）。與 NR組相比，BDR組發生蛋白尿的風險比為10．875，見表2。

表2 三組患者DR各期蛋白尿情況［n（×10－2）］Table 2 Proteinuria of different stage of DR

2．2 不同程度蛋白尿患者DR發生情況的比較 正常尿白蛋白組無增殖性視網膜病變病例；尿白蛋白／肌酐（ACR）比在30～300mg／g之間時，有90．25%患者伴有背景型和增殖性糖尿病視網膜病變，ACR＞300mg／g時全部發生糖尿病視網膜病變，其中半數為增殖性病變。其嚴重程度與尿白蛋白程度有關（χ2＝43．806，P＜0．001），見表3。

表3 不同程度蛋白尿患者DR發生情況［n（×10－2）］Table 3 Different degree proteinuria of DR

2．3 DR與尿白蛋白及糖尿病病程的關系 多因素Logistic回歸結果表明，糖尿病病程以及ACR與DR患病率顯著正相關，OR值分別為1．69（95%CI：1．43～2．04）和1．42（95%CI：1．29～1．56）；年齡與DR未發現顯著統計學關聯（P＞0．05），見表4。

表4 DR影響因素logistic回歸分析Table 4 Analyses of influencing factors

3 討論

糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病，目前己肆虐全球，其高死亡率，高致殘率使人們深受其害。糖尿病并發癥從循環的角度可分為大血管并發癥和微血管并發癥。糖尿病微血管并發癥（MCD）指發生在微小動脈和微小靜脈之間的毛細血管及微血管網的病變，主要累及視網膜、腎、心肌、神經組織及皮膚等。DR和DN是糖尿病最主要的微血管并發癥，二者在臨床上常相伴發生。

Ⅱ型糖尿病危害在于其多種并發癥，微血管并發癥作為相對特征性的病變是糖尿病防治中的重要問題，其中糖尿病視網膜病變導致患者視力下降甚至致盲，糖尿病視網膜病變是導致成人失明的主要原因［5］。WHO資料表明DR己成為發達國家新發盲病例中的主要病因，并呈逐漸增加趨勢，我國糖尿病患者致盲率較非糖尿病患者高25倍之多。在疾病的早期若不能及時發現和治療，最終將導致視功能的喪失國外研究的糖尿病患者中糖尿病視網膜病變患病率為20．5%～46．9%［6］。本文調查結果顯示，在納入研究的150例Ⅱ型糖尿病患者中，NR組為25例，BDP和PDR組分別為104例、21例，得出糖尿病視網膜病變患病率高達83%，明顯高于國內外糖尿病視網膜發病率，這可能與選取研究對象為住院患者有關，在糖尿病腎病或者糖尿病視網膜病變早期，往往無特異性癥狀，未能引起患者重視。住院患者多為臨床病變較重，病程較長，糖尿病眼底及腎臟改變明顯的患者。

糖尿病微血管的發生與進展與糖尿病病程密切相關，DM 病 程越 長，DR 病 情越 重［7，8］，其 發 病 率 隨DM病程的發展而增高。國內BES［9］調查顯示DR是進行性發展的，DM 病程＜1年、1～4年、5～9年、10～19年、20年 及其以上的DR患病率分別為13．1%，17．2%，39．3%，38．1%，76．2%，病程每增加1年，DR 的比數比（OR值）為1．17。WESDR（the WisconsinEpidemiologic Study of Diabetic Retinopathy）的研究結果顯示［10］，在糖尿病的確診年齡小于30歲的患者當中，病程3年組DR的患病率為8%，5年組為25%，10年組為60%，15年組為80%。張斌等［11］對北京、上海、天津、重慶四地10家醫院1991～2000年住院的3469名Ⅱ型糖尿病患者的流行病學調查研究表明糖尿病病程（＞5年）是DR與DN的獨立危險因素，在糖尿病患者年齡相同的情況下，入選患者糖尿病的視網膜病變、腎臟病變及神經病變發生率均隨DM病程的增加而增加。由此可見，DR的患病率隨著糖尿病病程的延長而增加。本研究結果顯示：DR患者BDR組平均病程（11．59年）較 NR組（2．21年）明顯長，而PDR組患者平均病程（17．58年）較BDR和NR組明顯長，與國內外文獻報道結果一致，且隨著糖尿病病程的延長，糖尿病視網膜病變程度越重。

臨床上常以糖尿病視網膜病變和腎臟病變為反映糖尿病微血管病變的主要場所。尿微量白蛋白是反映腎臟微血管病變早期指標之一，尿微量白蛋白的排泄異常，被公認為診斷糖尿病早期腎臟微血管病變的敏感指標。糖尿病腎病與糖尿病視網膜病變存在一定的關聯性，研究發現DR的病變程度可隨尿微量白蛋白的增高而愈加嚴重。如果存在持續性的微量白蛋白尿，在出現DR之前就可以在視野的旁中央區出現光敏感度下降，其為糖尿病最早期眼底改變，甚至出現視野缺損。雖然目前對于DR患者尿微量白蛋白升高機制還不明確，但它的異常被認為是微血管內皮細胞功能異常的表現，并且會加速微血管的病變。本研究中發現DR和尿白蛋白增高的發生率分別為83%和77%，兩者差異無統計學意義（P＞0．05），提示腎小球微血管病變機會可能并不低于視網膜病變。另外32%無糖尿病視網膜病變患者伴有微量白蛋白尿，而后者是糖尿病腎臟的早期診斷依據，提示部分腎小球受累可能先于視網膜病變，國內外活檢資料也證實了次觀點［12］。本研究中出現微量白蛋白的患者糖尿病視網膜病變發生率明顯提高，達到了90．2%，而在大量白蛋白組中所有患者均出現了糖尿病視網膜病變。蛋白尿的發生率隨著視網膜病嚴重程度逐漸上升。同時發現 ACR在30～300mg／g和＞300mg／g兩組患者中90%以上伴視網膜病變，前者以背景型為主，后者以增殖型為主。增殖型病變患者全部伴尿蛋白增高，其中大部分為臨床蛋白尿，提示視網膜和腎小球微血管病變程度密切相關。有視網膜合并癥者（即使屬背景型者）發生臨床糖尿病腎病的相對危險性亦顯著高于無視網膜病變的患者。Vigstrup等曾對43例IDDM患者隨診7年，結果微白蛋白尿患者日后增殖型視網膜病變發生率顯著高于尿白蛋白正常者，并認為通過良好糖尿病控制可能減少或延緩糖尿病視網膜病變的發生［12］。本研究中有17例DR病人尿中白蛋白排出量是正常的，這可能是DN處在第一二期，腎臟處于高濾過、體積擴大、病理已有改變，但還未達到微量白蛋白尿期，而DR先于微量白蛋白尿期出現之故。或者可能與其他DR血管活性物質，如：血管內皮素生長因子、血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體及血管緊張素轉化酶基因多態有關，或者與遺傳的易感差異有關。通過研究發現DR患者中，僅13%的尿微量白蛋白在正常范圍，且尿白蛋白30mg／g以下視網膜病變發生率顯著低于＞30mg／g組（P＜0．01），說明視網膜病變的發生與尿微量白蛋白水平相關，尿微量白蛋白的控制可能是糖尿病視網膜病變防治的關鍵時刻。本研究以DR為應變量，以年齡、ACR和病程為自變量，進行多因素Logistic回歸。結果表明糖尿病病程以及ACR與DR患病率顯著正相關，OR值分別為1．69和1．42。

4 結論

用廉價、方便、無痛苦的尿微量白蛋白來監測慢性并發癥微小血管病變的發生和發展，對發現早期腎病，早期糖尿病視網膜病變并及時逆轉病變有重要的臨床意義。一旦發生臨床糖尿病微血管并發癥，即使積極處理，其病理改變也幾乎難以逆轉。因此在臨床工作中對于病程較長的患者更應高度警惕其DR和腎臟病變的發生，更積極的定期監測，做到早診斷，早預防，早處理，以盡可能減少病變的發生和發展。

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