急性白血病化療后出血死亡因素分析＊

許 芳，胡 宏，吳華新，蘇 靜，文菁菁，劉宜平，馮貴平，梁效功

（綿陽市中心醫院血液科，四川 綿陽621000）

急性白血病化療后骨髓抑制期是患者并發感染、出血的高風險階段，也是出血相關死亡的高發階段。化療后血小板的急劇降低與出血的發生密切相關，研究認為：血小板計數10～20×109／L之間出血風險并無顯著性差異［1，2］；可誘發中樞神經系統出血的血小板計數為10×109／L［3］。但血小板減少是否是急性白血病化療后骨髓抑制期出血相關死亡發生的唯一因素，為此，本文對我院血液科收治的213例次急性白血病患者化療后骨髓抑制期出血死亡的相關因素進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年1月～2014年6月期間收治的213例次急性白血病患者為研究對象，病歷納入及排除標準：①患者均經血常規、生化、骨髓涂片、流式細胞等檢查明確為急性白血病。②患者均經常規劑量化療。③患者化療后均達到骨髓抑制、中性粒細胞缺乏狀態。④患者發生出血相關死亡時均排除凝血功能障礙。⑤患者均排除心、肝、腎等基礎疾病。⑥病例化療前均排除3級以上感染。213例次急性白血病患者中男性116例，女性97例。年齡范圍15～74歲，中位年齡34歲。急性髓系白血病171例（M1型10例，M2型24例，M4型48例，M5型78例，M6型11例）；急性淋巴細胞白血病42例。30例患者發生出血相關死亡，其中21例顱內出血，7例消化道大出血，2例肺出血。54例化療后并發3～4級感染，其中肺部感染41例，肛周膿腫形成8例，腸道感染5例。

1．2 治療方法 急性髓系白血病患者接受蒽環類藥物聯合阿糖胞苷為主的化療方案，其中IDA方案8例，DA方案47例，MA方案59例，HA方案42例，CAG方案9例，HAG方案6例。急性淋巴細胞白血病化療方案包括：hyper－CVAD－A方案14例，DVLP方案12例，CAM方案9例，CODLP方案7例，COAP方案5例，EA方案5例。支持治療：粒細胞缺乏患者予以粒細胞集落刺激／粒巨噬細胞集落刺激因子，成分輸血盡可能維持血小板在20×109／L以上；維持血紅蛋白在60g／L以上。并對入組患者臨床資料性別、年齡、臨床診斷、緩解狀態、化療方案、化療后骨髓抑制期白細胞、血紅蛋白、血小板計數、感染程度、出血程度及療效評估進行收集分析。

1．3 評價標準 以NCI－CTC3．0所制定的感染程度為判定標準：1～2級感染以不影響器官功能為主要判定標準，3～4級感染可影響器官功能、甚至發生器官功能衰竭直至死亡。完全緩解（CR）參照最新的IWG（International Working Group）診斷標準。

1．4 統計學分析 單因素分析中兩組間出血相關死亡率的比較采用χ2檢驗，多因素的分析采用二元Logistic回歸模型。P＜0．05為差異有統計學意義。所有統計均于SPSS 17．0軟件中完成。

2 結果

2．1 急性白血病化療后出血相關死亡影響因素的單因素分析，見表1。

表1 213例急性白血病化療后出血相關死亡影響的單因素分析Table 1 Influence of death related to bleeding

2．2 出血相關死亡病例與非出血相關死亡病例臨床特征的比較 出血相關死亡病例血紅蛋白、血小板計數低于非出血相關死亡病例（P＜0．05）；出血相關死亡病例化療前未獲得完全緩解的病例數比例高于非出血相關死亡組（P＝0．00）。而兩組間年齡、性別、白血病類型、3～4級感染發生率無統計學差異（P＞0．05），見表2。

表2 出血與非出血相關死亡病例臨床特征比較Table 2 Clinical features of death related to bleeding

2．3 急性白血病化療后出血相關死亡影響因素的多因素分析 根據單因素分析結果，將有統計學差異的因素：血紅蛋白、感染納入多因素分析；考慮到血小板對出血的直接影響因素，納入多因素分析。以血紅蛋白、感染程度、血小板計數為因變量，出血相關死亡為自變量，采用全部進入法進行二元Logistic回歸分析，納入標準P＜0．05，排除標準P＞0．1。結果顯示血紅蛋白、血小板計數是出血相關的保護性因素。血紅蛋白、血小板計數越高，急性白血病化療后骨髓抑制期出血相關死亡越低。3～4級感染是本組病例出血相關死亡的獨立危險因素（P＝0．000），見表3。

表3 急性白血病化療后中性粒細胞缺乏階段出血相關死亡的二元Logistic回歸分析Table 3 Analyses of death related to bleeding at agranulocytosis stage

2．4 納入緩解因素后的急性白血病化療后出血相關死亡影響因素的多因素分析 將完全緩解因素納入多因素分析，以是否CR、血紅蛋白、感染程度、血小板計數為因變量，出血相關死亡為自變量，采用全部進入法進行二元Logistic回歸分析，納入標準P＜0．05，排除標準P＞0．1。結果顯示：3～4級感染、未獲得CR是急性白血病化療后出血相關死亡的獨立危險因素，且有統計學意義。血紅蛋白、血小板對于出血相關死亡無統計學意義，見表4。

表4 納入緩解因素的出血相關死亡二元Logistic回歸分析Table 4 Analyses of relieve factors of death related bleeding

3 討論

急性白血病發生致死性出血涉及多個危險因素，且不同階段發生出血相關死亡的病因可能不盡相同。化療前的致死性出血的相關危險因素主要涉及患者的一般狀況、腫瘤負荷、凝血功能、疾病性質、血小板水平等；但化療后出血相關死亡可能與之不同。

Dayyani等對118例合并顱內出血的急性白血病患者進行分析后提出：白蛋白＜35G／L，LDH＞835U／L，年齡＞60歲以及復發狀態是急性白血病患者發生顱內出血的危險因素［4］。國內關于急性白血病致死性出血的研究同樣集中于顱內出血［5，6］。周靜等的研究顯示：急性白血病患者合并顱內出血與血小板減少、低血紅蛋白水平、疾病病程、合并感染和高白細胞計數密切相關［5］。盡管顱內出血是急性白血病患者發生致死性出血最主要原因，但以上系列中，研究者均未對治療前顱內出血與治療相關顱內出血加以區分。為排除疾病初期高腫瘤負荷、高白細胞、凝血功能障礙、較差的一般狀況可能對出血相關死亡所造成的影響，本研究僅納入化療后骨髓抑制期病例。由于化療導致骨髓抑制，本組病例中血小板中位計數為9×109／L，縮小了血小板計數范圍，有利于在多因素分析時篩選出其他更有有意義的危險因素。

本組病例的單因素分析顯示：重度貧血、3～4級感染、疾病的未緩解狀態下化療后出血相關死亡率顯著提高；同時化療后出血相關死亡病例中血紅蛋白、血小板計數更低，未緩解病例數比例更高。以上均提示重度貧血、重癥感染、疾病未緩解狀態可能與化療后出血相關死亡的發生密切相關。多因素分析的結果證實了這一結論。首先，就血紅蛋白而言，以往及目前的研究認為：紅細胞的輸注在貧血、血小板減少患者中對于穩定出凝血功能、降低出血風險具有意義［7～9］。由此推測，化療后骨髓抑制期患者，提升血紅蛋白水平，一定程度上可能降低出血風險。其次，血小板對于出血風險的意義是顯而易見的，但單因素的分析中，血小板大于20×109／L及小于9×109／L兩組間出血相關死亡并無統計學差異，分析原因可能與病例數、混雜有其他因素有關。感染對于出血相關死亡的影響，在單因素和多因素分析中均得以證實。感染導致出血相關死亡增加的可能原因包括：感染加速紅細胞及血小板的消耗、炎性因子對血管因素的影響等。未緩解狀態是加劇出血相關死亡的另一重要因素，未緩解狀態下白血病細胞對血管壁的浸潤可能是導致致死性出血的主要原因。

綜上所述，盡管血小板降低是急性白血病化療后出血相關死亡的首要因素，指南推薦的血小板預防性輸注的閾值為10×109／L［3］，但對所有急性白血病化療后骨髓抑制期患者，僅在血小板達到該閾值時予以血小板輸注是不充分的。對于那些合并重癥感染、化療前未獲得完全緩解的急性白血病患者，血小板的輸注應更為積極；同時需結合抗感染等綜合治療才能有效預防急性白血病化療后出血相關死亡。

4 結論

3～4級感染及化療前未獲得緩解是急性白血病化療后出血相關死亡的獨立危險因素。血小板的輸注在兼顧血小板計數的同時應結合患者感染與緩解狀態進行綜合考量。

［1］ Slichter SJ．Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients［J］．Transfus Med Rev，2004，18（3）：153－167．

［2］ Rebulla P，Finazzi G，Marangoni F，etal．The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia．Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell＇Adulto［J］．N Engl J Med，1997，（6）：1870－1875．

［3］ Slichter SJ．Evidence－based platelet transfusion guidelines［J］．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007，172－178．

［4］ Dayyani F，Mougalian SS，Naqvi K，etal．Prediction model for mortality after intracranial hemorrhage in patients with leukemia［J］．Am J Hematol，2011，86（7）：546－549．

［5］ 周 靜，羊裔明，劉 霆，等．急性白血病161例顱內出血相關因素分析［J］．臨床薈萃，2005，20（4）：187－189．

［6］ 郝建萍，付美蘭．急性白血病并發顱內出血死亡58例臨床分析［J］．新疆醫科大學學報，2006，29（7）：612－613．

［7］ Kutcher ME，Kornblith LZ，Vilardi RF，etal．Natural History and Effect of Resuscitation Ratio on Coagulation After Trauma：A Prospective Cohort Study［J］．Ann Surg，2014，12．

［8］ Ho CH．The hemostatic effect of packed red cell transfusion in patients with anemia［J］．Transfusion，1998，38（11－12）：1011－1014．

［9］ Ho CH．The hemostatic effect of adequate red cell transfusion in patients with anemia and thrombocytopenia［J］．Transfusion，1996，36（3）：290．