莫西沙星與抗結核藥物聯用治療難治性結核性腦膜炎的臨床研究

肖小六等

[摘要] 目的 探討含莫西沙星的抗癆藥方案治療結核性腦膜炎的療效與安全性。 方法 對9例結核性腦膜炎患者采用含莫西沙星的抗癆藥方案進行10個月的治療，通過臨床表現和輔助檢查、統計學方法等手段評價其療效與安全性。 結果 9例結核性腦膜炎患者經治療后效果良好，未留下明顯的后遺癥。 結論 莫西沙星聯合其他一線抗癆藥，并結合激素、脫水、改善腦功能等綜合措施治療結核性腦膜炎是安全有效的。

[關鍵詞] 結核性腦膜炎；莫西沙星；難治性；聯合用藥

[中圖分類號] R529.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）03-0154-04

結核性腦膜炎是一種常見肺外結核病，具有較高的死亡率及致殘率，約占所有結核病例的1%。據文獻報道，目前此病在發達國家已十分罕見，美國每年約有100～150個病例發生，在每年4100例細菌性腦膜炎病例中所占不到3%[1]，數據表明本病的死亡率在發達國家約為7%～65%，在發展中國家高達69%[2]。氟喹諾酮類抗菌藥物[3]對結核桿菌具有不同程度的殺菌活性，與現有其他抗結核藥無交叉耐藥性，還可產生相加效應。莫西沙星作為新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，是WHO推薦用于抗耐藥性結核病優選的二線抗結核病藥物，具有比國內常用于抗結核氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星大2倍的抗結核效果及更強的血腦屏障的穿透能力（60%～80%）[4]?？紤]到氟喹諾酮類藥物的濫用及一線抗結構病藥物的耐藥性，為確保難治性結核性腦膜炎治療的有效性，我們直接選用了含新一代氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星的抗癆藥治療方案進行了結核性腦膜炎治療的臨床療效及安全性觀察。本文現將我院2011～2013年收治的9例結核性腦膜炎患者采用含莫西沙星的抗癆藥治療方案臨床探討及治療結果報道如下，并與國內其他抗結核治療方案80%～95%的治愈與好轉率[5-7]相比，取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收治病例9例，其中男5例，女4例，年齡28～48歲，平均32.6歲，入院前3例有肺結核病史，并經異煙肼、利福平為主的抗結核藥物治療9個月以上。

1.2 癥狀與體征

結核性腦膜炎患者的臨床表現：9例患者均有不同程度的發熱、盜汗、頭痛、惡心嘔吐、食欲減退、全身倦怠無力、精神萎靡不振等癥狀，其中低度發熱3例，中度發熱4例，高熱2例，尿失禁2例，肢體抽搐1例，意識障礙7例，顱內高壓癥7例，腦神經損害1例，有腦膜刺激征9例。

1.3 影像學檢查

9例結核性腦膜炎患者中行頭顱CT或者MRI出現異常。CT檢查：9例異常，其中腦積水6例，腦水腫1例，腦溝、腦裂、腦池變窄4例，5例患者基底池、側裂池等腦池呈現等密度或稍高密度影改變，鞍上池、環池、大腦外側裂等周邊結構不清晰；MRI檢查：9例異常，其中腦膜增厚強化6例，腦積水6例、腦水腫1例，腦溝變窄、腦質腫脹4例。3例患者中胸部的CT檢查呈現陳舊性結核感染病灶。

1.4 實驗室檢查

1.5 治療

1.5.1 抗結核化療 患者均采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結核治療，強化期3個月，異煙肼靜脈滴注0.6 g/d，利福平口服（0.45～0.60）g/d，吡嗪酰胺口服（1.0～1.5）g/d，乙胺丁醇口服0.75 g/d；鞏固期7個月，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺每日一次口服。強化期嚴重病例配合使用靜脈滴注莫西沙星（0.4～0.6）g/d；病癥較輕者及鞏固期，口服莫西沙星0.4 g/d。

1.5.2 激素應用 輕度患者地塞米松靜脈輸注0.3 g/d第一周，0.2 g/d第二周，隨后4周地塞米松口服減量治療；較嚴重患者靜脈輸注0.4 g/d第一周，0.3 g/d第二周，0.2 g/d第3周，0.1 g/d第四周，隨后4周地塞米松口服減量治療。

1.5.3 高顱壓、腦積水、腦水腫 20%甘露醇按體重（0.5～2）g/kg于30～60 min內靜脈滴注，患者十分虛弱者按體重減少至0.5 g/kg給藥。腦脊液壓力>300 mm H2O，腰穿后緩慢放出腦脊髓適量，以降低顱內壓。

1.5.4 鞘內給藥 對嚴重病例，椎管內注射異煙肼50 mg+地塞米松2 mg/次，1次/（2～3）d，療程2～4周，至癥狀、腦脊液明顯改善后停用。使用時，注射前先放去等量腦脊液，然后將藥物用腦脊液慢慢稀釋后注入。

1.5.5 輔助治療 為避免異煙肼應用中毒，強化治療期間適量靜注維生素B6，鞏固期適量口服維生素B6；病情穩定后使用適量的復合維生素B、復方丹參制劑、輔酶類物，以改善神經系統代謝功能。

1.6 統計學處理

采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，計量數據用均數±標準差（x±s）表示，再對治療后組間均數與治療前行F檢驗或t檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后結果

患者經治療有5例1周后、3例2周后、2例1個月后體溫下降至正常，1個月后所有頭痛癥狀逐漸緩解，腦膜刺激征消失。治療2個月后除2例患者仍感頭痛癥狀，查腦脊液壓力偏高>285 mm H2O外，其他患者臨床癥狀及陽性體征已明顯好轉，腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細胞數各項指標均有明顯恢復。3個月后腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細胞數各項指標基本已恢復正常，但仍有1例患者經抗結核治療3個月后感有頭脹、頭痛癥狀，查腦脊液壓力達264 mm H2O，后經治療5個月后頭痛癥狀消失。行頭顱CT及MRI檢查腦膜強化厚度減輕、腦積水及腦水腫消失，其中8例患者腦膜病灶縮小，1例患者治療4個月后腦膜病變完全吸收。6個月后腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細胞數各項指標均正常，行頭顱CT及MRI檢查腦膜強化厚度明顯減輕、腦積水及腦水腫消失，有2例患者腦膜病灶明顯減縮，有7例患者腦膜病變完全吸收。10個月后9例患者腰椎穿刺取腦脊液進行酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測抗結核抗體均呈陰性，聚合酶鏈反應（PCR）檢測腦脊液中分支桿菌的DNA片段呈陰性，腦脊液細菌培養檢菌均未檢出，行頭顱CT及MRI檢查鞍上池及環池腦膜未見明顯強化，側腦室及三腦室無明顯擴張及積水，所有患者腦膜病變完全吸收，未留下明顯的后遺癥。治療期間腦脊液常規檢查結果比較見表1。endprint

表1 治療期間腦脊液常規檢查結果比較（x±s）

2.2 統計學處理結果

見表2。通過對治療后不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前進行組間均數F或t檢驗結果表明，治療1個月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前比較沒有顯著影響，治療2個月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前對比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結核性腦膜炎是重癥結核病，治愈的關鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結核治療?？菇Y核藥物的應用應遵循早期、聯合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應結合病證，進行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關鍵。盡管國外文獻報道，腦脊液細菌培養具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內腦脊液中找到結核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時較長（1～2個月），無法為臨床快速診斷結核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現和輔助檢查進行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結核藥物對治療結核性腦膜炎是關鍵，一線抗結核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結核藥異煙肼和吡嗪酰胺對結核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結核活性[10]，在臨床中已經廣泛應用于耐藥結核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對耐異煙肼的腦內結核治療有效[13]，因此在治療結核性腦膜炎時，除結核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對其他結核菌耐藥診斷結果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結果表明莫西沙星聯合其他一線抗癆藥治療結核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結核藥物外，治療結核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內高壓是整個治療中的關鍵環節，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時降壓；皮質類固醇激素有助于控制炎性反應和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發生，故為配合抗結核藥物的有效輔助療法，在應用時越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進腦功能恢復，防止減少后遺癥，在病情穩定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經系統代謝功能。

[參考文獻]

[1] Marx GE，Chan ED. Tuberculous meningitis： diagnosis and treatment overview[J]. Tuberc Res Treat，2011，2011：798764.

[2] Bidstrup C，Andersen PH，Skinhoj P，et al. Tuberculous meningitis in a country with a low incidence of tuberculosis： still a serious disease and a diagnostic challenge[J]. Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2002，34（11）：811-814.

[3] 中國防癆協會. 耐藥結核病化學治療指南（2009）[J]. 中國防癆雜志，2010，32（4）：181-198.

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[6] 劉風霞，劉雪云，戰云飛. 結核性腦膜炎96例臨床分析[J]. 臨床肺科雜志，2012，17（3）：471-472.

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[8] Anne-Sophie H Christensen，Ase B Andersen，Vibeke Thomsen，et al. Tuberculous meningitis in Denmark： a review of 50 cases[J]. BMC Infectious Diseases，2011，11：47.

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[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治療期間腦脊液常規檢查結果比較（x±s）

2.2 統計學處理結果

見表2。通過對治療后不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前進行組間均數F或t檢驗結果表明，治療1個月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前比較沒有顯著影響，治療2個月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前對比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結核性腦膜炎是重癥結核病，治愈的關鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結核治療。抗結核藥物的應用應遵循早期、聯合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應結合病證，進行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關鍵。盡管國外文獻報道，腦脊液細菌培養具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內腦脊液中找到結核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時較長（1～2個月），無法為臨床快速診斷結核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現和輔助檢查進行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結核藥物對治療結核性腦膜炎是關鍵，一線抗結核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結核藥異煙肼和吡嗪酰胺對結核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結核活性[10]，在臨床中已經廣泛應用于耐藥結核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對耐異煙肼的腦內結核治療有效[13]，因此在治療結核性腦膜炎時，除結核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對其他結核菌耐藥診斷結果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結果表明莫西沙星聯合其他一線抗癆藥治療結核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結核藥物外，治療結核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內高壓是整個治療中的關鍵環節，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時降壓；皮質類固醇激素有助于控制炎性反應和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發生，故為配合抗結核藥物的有效輔助療法，在應用時越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進腦功能恢復，防止減少后遺癥，在病情穩定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經系統代謝功能。

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[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治療期間腦脊液常規檢查結果比較（x±s）

2.2 統計學處理結果

見表2。通過對治療后不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前進行組間均數F或t檢驗結果表明，治療1個月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前比較沒有顯著影響，治療2個月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細胞數與治療前對比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結核性腦膜炎是重癥結核病，治愈的關鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結核治療。抗結核藥物的應用應遵循早期、聯合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應結合病證，進行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關鍵。盡管國外文獻報道，腦脊液細菌培養具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內腦脊液中找到結核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時較長（1～2個月），無法為臨床快速診斷結核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現和輔助檢查進行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結核藥物對治療結核性腦膜炎是關鍵，一線抗結核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結核藥異煙肼和吡嗪酰胺對結核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結核活性[10]，在臨床中已經廣泛應用于耐藥結核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對耐異煙肼的腦內結核治療有效[13]，因此在治療結核性腦膜炎時，除結核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對其他結核菌耐藥診斷結果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結果表明莫西沙星聯合其他一線抗癆藥治療結核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結核藥物外，治療結核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內高壓是整個治療中的關鍵環節，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時降壓；皮質類固醇激素有助于控制炎性反應和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發生，故為配合抗結核藥物的有效輔助療法，在應用時越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進腦功能恢復，防止減少后遺癥，在病情穩定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經系統代謝功能。

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[7] 林慶裕，董海平，徐建輝，等. 結核性腦膜炎215例治療分析[J]. 新醫學，2011，42（2）：102-138.

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[9] 吳福蓉，唐神結，肖和平. 高劑量異煙肼與延長強化期對結核性腦膜炎的療效研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2012，22（6）：1259-1261.

[10] Rodriguez JC，Ruiz M，Lopez M，et al. In vitro activity of moxifloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and linezolid against Mycobacterium tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents，2002，20（6）：464-467.

[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

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[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint