糖尿病視網膜病變患者相關生化指標測定及其預測意義

周楊琳，陳雪燕，陳雪藝

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見的微血管并發癥，是導致20～74歲人群失明最主要的原因[1]。在過去的20年中，大型臨床對照試驗表明DR早期篩查、早期干預對DR的發生發展具有控制作用[2]。目前DR的發病機制尚不明確，最近的研究表明其可能的發病機制與氧自由基的產生及抗氧化系統的失衡導致氧化應激增加相關[3]。糖尿病患者部分臨床和生物化學指標均與DR發生發展密切相關[4]，但是目前這些相關因素預測DR風險的診斷臨界點還不明確。要想制定預防性措施，進一步研究相關危險因素與DR發生發展的關系至關重要。本研究探討了DR與其發生相關的若干因素，以期尋找出DR的高危因素，為預防DR的發生及盡早制定臨床處理方案奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4—7月在新疆醫科大學第一附屬醫院就診的2型糖尿病患者142例，其診斷均符合2010年美國糖尿病協會(ADA)糖尿病標準化診治指南中的診斷標準，排除合并嚴重感染、心力衰竭、肝性腦病、尿毒癥、糖尿病急性并發癥患者，同時排除有其他眼部病史者。其中男78例(54.9%)，女64例(45.1%)；年齡為20～83歲，平均(56.9±11.5)歲。

本研究通過本院倫理審查委員會審查，且入選患者均告知其實驗相關信息及權利與義務，并簽署知情同意書。

1.2 方法 本研究為前瞻性研究。

1.2.1 病史采集 記錄患者的年齡、性別、民族、糖尿病病程、高血壓病程、既往疾病病史、糖尿病家族史等相關信息。

1.2.2 眼部檢查及分組 所有患者行散瞳裂隙燈眼底檢查，并由同一位醫師采用獨立盲法評估完成熒光素眼底血管造影(FFA)或眼底照相檢查。依據糖尿病視網膜病國際臨床分期標準：患者眼底無明顯異常分入單純糖尿病組(NDR組，55例)；雙眼及任何1只眼出現視網膜表面的新生血管列入增殖期DR組(PDR組，20例)；其余列入非增殖期DR組(NPDR組，67例)。

1.2.3 實驗室檢查 所有患者禁食12 h后于清晨空腹抽取肘靜脈血。所有標本當天完成檢驗，檢驗實施者均不了解患者是否存在DR及DR嚴重程度。檢測指標包括血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕、載脂蛋白A、載脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、胱抑素C。并留置24 h尿測定尿微量清蛋白。

2 結果

2.1 3組患者觀察指標比較 NDR組、NPDR組、PDR組患者的年齡、性別構成、血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、胱抑素C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而3組的糖尿病病程、高血壓病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

組間兩兩比較結果：NDR組、NPDR組、PDR組糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白水平均依次增加(P<0.05)；NPDR組、PDR組高血壓病程均長于NDR組(P值分別為0.011和0.007)；PDR組肌酐水平高于NDR組(P=0.005)；PDR組尿素氮水平高于NDR組、NPDR組(P值分別為0.001和0.010，見表1、圖1、圖2)。

圖1 3組患者Lp(a)水平比較Figure 1 Comparison of the Lp(a) levels among the three groups

圖2 3組患者尿微量清蛋白水平比較Figure 2 Comparison of the microalbuminuria levels among the three groups

表1 3組患者觀察指標比較Table 1 Comparison of the observation indexes among the three groups

注：Lp(a)=脂蛋白(a)；與NDR組比較，*P<0.05；與NPDR組比較，△P<0.05；▲為χ2值

2.2 DR多因素Logistic回歸分析結果 以DR發生與否為因變量(Y)，以糖尿病病程、高血壓病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白為自變量(X)，進行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表2。結果顯示，糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白進入回歸方程(P<0.05，見表3)。

表2 糖尿病患者發生DR的危險因素多因素Logistic回歸分析變量賦值

Table2 The assignment of multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

變量賦值DRY發生=1，不發生=0糖尿病病程(年)X1<5=1，5～=2，10～=3高血壓病程(年)X2<5=1，5～=2，10～=3Lp(a)(mg/L)X3<300=0，300～=1肌酐(μmol/L)X4<115=0，115～=1尿素氮(mmol/L)X5<8 2=0，8 2～=1尿微量清蛋白(mg/24h)X6<20=0，20～=1

注：DR=糖尿病視網膜病變

表3 糖尿病患者發生DR的危險因素多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

變量βP值OR值(95%CI)糖尿病病程0 1950 0001 215(1 096，1 347)Lp(a)0 0040 0481 004(1 000，1 008)尿微量清蛋白0 0180 0291 018(1 002，1 035)

3 討論

DR是糖尿病的嚴重并發癥并且也是導致全世界青壯年人群失明的首要原因[5]。據WHO報道預計，DR的發病率預計會上升，同時隨著糖尿病發病率的上升，預計到2030年DR所導致的視力喪失風險將會翻一倍[6]。DR是多因素導致的疾病，但臨床上如何指導DR病情的監測尚無客觀的標準。雖然眼底檢查有效并且易于實行，但是2型糖尿病起病隱匿，不容易被患者重視，常待患者來眼科就診時眼底病變已較為嚴重。因此，可利用DR的相關危險因素對患者眼底病情進行早期評估及加強監測。

3.1 糖尿病病程長短決定了致DR相關危險因素的高低 英國的前瞻性糖尿病研究(UKPDS)對1 919例糖尿病患者進行了6年的追蹤觀察，發現隨著糖尿病病程的延長，DR的患病率增高[7]。美國流行病學調查顯示，病程3～4年者，1型糖尿病DR的患病率為19%，2型糖尿病DR的患病率為24%；病程20年者，幾乎所有的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者發生DR[3]。本研究結果顯示，單純糖尿病、非增殖期DR、增殖期DR患者的糖尿病病程依次延長，提示隨著DR嚴重程度的增加，患者的糖尿病病程也隨著延長。多因素Logistic回歸分析也顯示糖尿病病程是DR發生的危險因素，與以往報道一致[8-11]。這也充分表明，一旦被確診為糖尿病后，要盡早地進行眼底檢查。因為部分糖尿病患者早期癥狀不明顯，使確診被推遲，確診疾病病程較實際病程短，但此時微血管并發癥已很嚴重。故應根據糖尿病患者病情發展速度，安排定期復查眼底彩色照相或行FFA，以便早期發現及診斷DR，并行早期治療。

3.2 Lp(a)與DR的關系 許多研究均表明Lp(a)是動脈硬化的一個獨立危險因素，2型糖尿病患者也存在高脂蛋白(a)血癥[12]。目前認為Lp(a)參與DR的機制可能為：Lp(a)能夠增加Ⅰ型纖維蛋白溶酶原激活抑制物的生成和減少組織型纖維蛋白溶酶原激活物的生成，從而導致纖溶系統功能損害。因此，Lp(a)可能造成視網膜小血管的阻塞以及微循環功能障礙，促使視網膜組織缺血、缺氧，生成一些細胞因子如血管內皮生長因子、血小板源性生成因子等，從而導致視網膜新生血管及纖維化形成。Deepa等[13]研究表明：Lp(a)在南印度地區的2型糖尿病患者出現糖尿病血管并發癥發揮重要的作用；Kim等[14]研究表明，2型糖尿病并且眼部病變為增殖期的患者血清Lp(a)水平升高；Suzuki等[15]研究表明，Lp(a)與晚期DR有相關性，并且發現Lp(a)隨著DR程度的加重其水平增高，并且是導致DR發生的危險因素。本研究結果與既往研究發現的DR(包括非增殖期以及增殖期)患者血清Lp(a)水平較單純糖尿病患者明顯升高，且隨DR程度的加重，Lp(a)水平增高更加明顯這一結果一致，提示Lp(a)參與了DR發病的病理生理過程，可將Lp(a)作為DR病情變化的監測指標之一。

3.3 尿微量清蛋白與DR的關系 糖尿病腎病(DN)與DR同樣是糖尿病的微血管病變，并且兩者常并存，糖尿病患者出現蛋白尿時，DR的發生率增高并加速發展。24 h尿微量清蛋白不僅反映了腎小球內皮功能的損害，也是全身血管內皮細胞受損的重要標志。DR與DN有著共同的病理學基礎，為糖尿病微血管病變在不同器官的表現。24 h尿微量清蛋白可作為糖尿病微血管病變及血管損傷的重要標志。本研究結果顯示，24 h尿微量清蛋白是DR發生的危險因素，因此對糖尿病患者進行24 h尿微量清蛋白監測，可以早期監測DR的發生。

DR是導致處于工作年齡者失明和視力障礙的主要原因，仍是一個尚未解決的醫療挑戰。與此同時，世界各地的研究所研究各種新的治療靶點，控制DR發展的新的有效藥物，DR的聯合實驗室診斷，目的都是希望早期診斷DR。本研究結果表明：糖尿病病程、Lp(a)及24 h尿微量清蛋白是DR發生的獨立危險因素，因此通過生化指標定量監測DR相關危險因子，指導適時適量的預防性治療，并能及時觀察病情的發展和加強對預后的判斷，對DR的預防及治療具有提供時間優勢的重要意義。本研究檢測的指標不多，而且也僅是一次測量結果的反映，所有研究對象為住院患者，結果并不能反映糖尿病患者的普遍情況，研究結果的使用范圍有限。所以，擴大研究范圍以及進行多中心、隨機的流行病學研究將獲得更加全面的結果分析，也是未來研究DR的方向。

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