藥品注冊現場核查常見問題的分析及建議

田光彩

（濮陽市食品藥品檢驗所，河南 濮陽 457000）

藥品注冊現場核查常見問題的分析及建議

田光彩

（濮陽市食品藥品檢驗所，河南 濮陽 457000）

該文針對《藥品注冊現場核查管理規定》的要求，對藥品注冊現場核查工作中遇到的常見問題進行了分析。

藥品；注冊；現場核查

《藥品注冊管理辦法》明確規定省(自治區、直轄市)食品藥品監督管理部門必須對申請新藥臨床研究、生產、已有國家藥品標準品種的生產及部分補充申請開展現場核查工作，審查其真實性和規范性，強調藥品注冊現場核查是對申報資料真實可靠性進行審查極其重要的方式。

為應對當前藥品研制環節存在的突出問題，國家局在全國范圍內組織開展了藥品研制自查自糾工作，在取得初步成效的基礎上，又深入開展藥品注冊現場核查工作。

藥品注冊現場核查是藥品注冊審評工作的重要組成部分。過去，藥品注冊工作偏重申報資料審查，輕視現場核查，品種能否被注冊關鍵是看申報資料是否符合規定要求，以至于申報資料的真實性只有靠研究機構自我約束。雖然目前已建立了新藥、已有國家標準藥品注冊現場核查和抽樣制度，但是尚缺乏現場核查細則，其核查力度也顯不足。一些申報單位受利益驅動，只重視研究的結果和申報資料的撰寫，致使藥品研制和注冊申報中存在著不少弄虛作假行為。為解決這一問題，國家食品藥品監管局在全國深入開展藥品注冊現場核查工作，規范藥品研制行為，從源頭上保證人民群眾用藥安全有效。因此，在現場核查工作中必須注重每一個環節，確保查而不漏，切實保證藥品注冊申報資料的真實可靠。筆者依據《藥品注冊現場核查管理規定》的要求，結合實際工作體會，對藥品注冊現場核查工作中遇到的常見問題及原因進行分析并提出相應的對策。

1 現場核查中常見的問題

1.1 藥品研制及研究原始記錄不規范，缺乏原始性。一個完善、真實、規范的藥品研制記錄是反映藥品研制工作真實科學的重要標志。藥品研制開發是一項技術性、探索性很強的復雜工作，不經歷失敗卻能一蹴而就取得成功的記錄難以讓人信服，而在現場核查中卻經常發現大部分研制研究的原始記錄只記錄成功的、可用于申報資料中的數據結果，而沒有一個完整的研制研究的過程摸索記錄；部分原始記錄過于簡單，只記錄結果數據，沒有研制過程的原始數據記錄；部分原始記錄規范性差，尤其是工藝、質量研究等記錄，有些只是幾個數據的羅列，沒有試驗方案和試驗過程，缺乏規范、全面的內容和格式；部分研制工作實際上由多人完成，而記錄中只有一人；部分記錄隨意涂改試驗時間和數據，重新謄寫，使用活頁紙事后裝訂，少數原始記錄甚至出現試驗順序前后顛倒或與試驗時間不一致的情況。

1.2 現場條件與樣品研制所需條件不一致。此現象在現場核查中時有發現，部分藥品研制單位并不具備其注冊申請所申報樣品的研究、試制或檢驗條件，如某些單位缺少必要的大生產設備；部分研制單位由單人同時進行幾個不同品種的研究工作或者單人完成大量樣品的試制，但從工作量上看，由單人獨立完成并不切合實際；部分研究單位并未進行如申報資料所述的工藝處方篩選；研制人員與申報資料記載不一致，尤其體現在委托研究申報資料中；委托結構確證沒有記錄，不能確定何時提供何批樣品進行試驗；購買原料發票與樣品試制情況不符；無法提供上市對照藥品購買發票等。

1.3 實驗圖譜缺少原始性。部分申報資料的質量穩定性實驗圖譜缺少如帶有存盤路徑的原始圖譜數據文件名、數據采集時間、操作者、采用分析方法或參數等可追溯關鍵信息，使用國產或較早版本進口工作站軟件的圖譜尤為常見；有些企業不能提供實驗圖譜的原始電子圖；HPLC、GC、IR等精密檢驗儀器的使用沒有記錄或記錄不全等。

1.4 試制樣品管理不規范。部分研制單位樣品數量與試制記錄不符，試制量、取樣使用量、剩余量無法對應；留樣樣品無標簽標識，部分長期留樣樣品沒有與申報資料一致的直接接觸藥品的內包裝；留樣樣品的貯藏環境不符合要求。

2 現場核查中常見問題的建議

2.1 藥品注冊申報資料的真實、完整、規范是做好藥品研究的重要保證。從上述現場核查常見的問題中不難看出，現階段藥品申報資料無論在真實性和規范性上都存在著一些問題。基于目前現場核查實際情況，藥品注冊人員有必要積極應對，最大可能地履行自己的職責，規范藥品研制秩序。

2.2 加強對藥品研制機構的管理，逐步建立資格準入制度。藥品研制機構是新藥開發的主體，是確保研制工作真實規范，保證新藥安全有效的首要責任體，提高藥品研制機構規范化管理水平是保證新藥質量檻，建立資格準入制度，將有助于提高藥品研制機構的研究條件和管理水平，確保新藥研究開發科學規范、資料真實可靠?，F階段，應抓緊制定藥學研究機構的管理規范，對藥品研制機構進行檢查，只有符合要求的研究單位方有資格出具申報研究報告，逐步淘汰條件差、管理混亂的研究機構。

2.3 建立藥品研制和申報單位信用檔案信息數據庫。當前，藥品研制和申報資料的真實規范性很大程度上依賴于藥品研制和申報單位的自律程度，因此有必要建立藥品研制和申報單位信用檔案信息數據庫，鼓勵守信規范的單位而懲戒弄虛作假的研制申報單位。在實際工作中，可以結合日常監督檢查和現場核查情況，綜合考慮各藥品研制和申報單位歷次現場核查結果，將研制和申報單位按照信用等級進行分類，建立檔案。對于規范的研究單位可以減少檢查頻次，對信譽差的單位要重點監督，甚至在一定的期限內取消研制和申報資格。這樣，既增強了現場核查的重要性和威懾力，又可以發揮典型示范的作用，同時適當減輕監督管理部門的工作量。

2.4 加強藥品注冊申報隊伍的建設。建立具備相應法規水平和業務素質的藥品注冊員隊伍，加強注冊法規宣傳培訓，加強GLP、GMP、GCP及有關技術要求規范的培訓，使藥品研制和申報單位人員都能切實掌握相應的藥品研制和注冊管理規范要求，通過提高人員素質提高申報質量。建議對藥品注冊人員進行系統培訓，并進行適當的考核，要求他們持證上崗，使人員素質得到基本保證，這將有利于目前的注冊工作，使其更為規范有序。

2.5 建立藥品研制立項備案制度。針對現階段藥品申報量大，品種重復多，部分申報材料在研制時間上弄虛作假的狀況，可以實行藥品研制備案制度。即藥品申報單位在選定項目后，將該研究計劃報藥品監督管理局備案。這樣，藥品注冊管理部門可以及時介入新藥開發階段，提供咨詢服務，減少研究工作的失誤，也可避免研究單位相互過度仿效，增加在研制時間上的作假難度，震懾違規企業在藥品研制上的短期投機造假行為，從藥品研制的起始源頭入手，提高新藥申報的質量與水平。

2.6 加強對藥品研制過程的監督管理。藥品注冊現場核查屬事后監督，只能對研究的設備、人員和研究記錄等進行檢查，目前情況下并無法監督研究試制的過程，難以發現并杜絕少數單位的作假行為。因此，加大對藥品研制過程的監督檢查至關重要。在建立藥品研制立項備案制度的基礎上，應對藥品研制單位研究行為進行必要的抽查，掌握其研制進度，這樣就將監督關口前移，更能保證研究的真實性和規范性。

2.7 加強實驗研究規范建設。針對當前藥品研究記錄極為不規范的混亂現象，有必要制訂統一格式的藥品研究記錄?？梢愿鶕矣嘘P原始記錄管理規定，按照藥學、藥理、毒理等不同研究要求，制定不同的格式規范，強制藥品研制單位使用，確保研制原始記錄規范真實。加強GC、HPLC、IR等常用實驗儀器工作站規范建設，制定技術門檻，逐步淘汰落后的易于數據造假、時間造假的實驗儀器設備。

2.8 規范現場核查管理辦法，加大對違規行為的處罰力度。在當前藥品注冊現場[1]核查要點及判定標準的基礎上，針對不同藥品、不同研究內容，盡快制定相應的現場核查管理辦法，明確現場核查的內容和方法，規范核查程序，使現場核查更規范易行。對核查中發現的違規行為，結合藥品研制和申報單位信用檔案，應加大處罰力度，對于違規行為惡劣的單位或個人應該給以嚴格的處罰，并取消其從事藥品研制和藥品品種注冊工作的資格，通過嚴格執法，使我們的藥品申報和監管工作邁上一個新的臺階，保證藥品研制和注冊申報各環節規范有序。

做好藥品注冊核查工作，規范藥物的研制秩序，保證藥物研制過程規范，結果科學、可靠，確保公眾權益，創建一個公平競爭的藥品研制環境是醫藥工作者的職責。

[1] 唐效鳴.《藥品注冊管理辦法》中省級藥監部門藥品注冊管理職能規定[J].中國藥業,2008,17(18);6-7.

R9

C

1671-8194（2014）35-0398-02