白細(xì)胞介素-33與消化系疾病的研究進展

蔣海忠 孫萍胡 丁小云

(寧波市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 寧波 315010)

IL-33作為一個新的細(xì)胞因子正在為人們所認(rèn)識，它在疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中起著不同的作用。

1 白細(xì)胞介素(IL)-33的結(jié)構(gòu)和功能

IL-33是2003年發(fā)現(xiàn)的一個細(xì)胞因子，其基因定位于9號染色體(9p24.1)，IL-33蛋白主要由270個氨基酸組成。IL-33是一種Th2型輔助因子，但目前認(rèn)為其可以促進Th1型免疫反應(yīng)，也可以誘導(dǎo)IL-1和IL-18的分泌。因此IL-33是一種雙重功能的細(xì)胞因子，在不同的組織中可表現(xiàn)為促炎或抗炎的作用〔1〕。這暗示IL-33在不同的疾病中可能存在潛在的治療作用。它可以根據(jù)組織環(huán)境減輕炎癥，在人體和小鼠的很多組織都可監(jiān)測到IL-33 mRNA的表達，但是IL-33蛋白主要在上皮及內(nèi)皮細(xì)胞中翻譯〔2〕。在慢性炎癥中，IL-33可以通過促進活化的巨噬細(xì)胞分泌IL-13，間接導(dǎo)致病變組織的纖維化。當(dāng)細(xì)胞壞死后可以釋放出胞內(nèi)IL-33，此時IL-33作為一種“警報”，然而凋亡細(xì)胞釋放的IL-33則被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1，3，7(caspase-1，-3，-7)所滅活〔3〕。此外，IL-33還作為一種細(xì)胞內(nèi)核因子(NF)，通過其氨基酸末端結(jié)構(gòu)與核染色質(zhì)相結(jié)合而參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控〔4〕。

2 IL-33介導(dǎo)的信號通路

ST2是IL-1受體家族的一員，是IL-33的高親和力受體。ST2由于剪切方式的不同存在兩種形式，一種是膜受體(ST2L)，另一種以可溶性(sST2)存在于體液中〔5〕。一般情況下血清中sST2含量極微，但是在某些疾病條件下，患者體內(nèi)含量可升高〔6，7〕。ST2L主要存在于造血細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、NKT、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞及Th2淋巴細(xì)胞表面〔8〕。IL-33在未受到炎癥刺激時主要存在于細(xì)胞核內(nèi)〔9〕，當(dāng)IL-33與ST2結(jié)合后可活化NF-κB和絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在多種炎癥免疫過程中發(fā)揮重要作用。ST2與IL-1R受體相關(guān)的輔助因子結(jié)合形成成熟IL-33受體，IL-33與此二聚體結(jié)合后實現(xiàn)下游的信號傳導(dǎo)。此外還有另一個IL-1R家族成員(SIGIRR)，它與ST2L結(jié)合可以負(fù)向調(diào)節(jié)IL-33信號效應(yīng)〔10〕。IL-33與受體結(jié)合后可以招募髓樣分化因子88(MyD88)、(IRAK1)和IRAK4在細(xì)胞內(nèi)形成受體復(fù)合物，進一步激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2、p38、MAPK和(c-Jum氨基末端激酶)(JNK)的磷酸化及NF-κB的激活，最終導(dǎo)致IL-1b、IL-3、IL-5、IL-6和IL-13等Th2型細(xì)胞因子的表達〔11〕。

3 IL-33在疾病中的研究現(xiàn)狀

IL-33在哮喘、類風(fēng)濕疾病以及自身免疫等方面有很多的研究成果。哮喘是以氣道高反應(yīng)、血清IgE升高、Th2細(xì)胞因子大量釋放為特點的慢性炎癥性疾病。而IL-33是一種強大的Th2免疫反應(yīng)誘導(dǎo)因子，因此，IL-33和哮喘的關(guān)系一直被研究人員所關(guān)注。纖維支氣管內(nèi)鏡活檢組織也發(fā)現(xiàn)哮喘患者IL-33表達明顯高于正常人群，重癥哮喘患者尤為明顯〔12〕。先前對于人的cDNA文庫研究發(fā)現(xiàn)，在人類的支氣管平滑肌細(xì)胞存在較高水平的IL-33表達。后續(xù)研究在IL-33與哮喘的關(guān)系中起主要作用的細(xì)胞是支氣管內(nèi)皮細(xì)胞，而非平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。IL-33在炎癥、過敏、自身免疫等方面有很多的研究成果，但是在抗腫瘤方面的研究寥寥無幾。最近，IL-33/ST2在乳腺癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)有重要的作用。ST基因敲除的小鼠移植瘤的生長與野生型小鼠相比較慢。且發(fā)生肺和肝轉(zhuǎn)移的機會也明顯減少。研究〔13〕顯示，在ST2敲除的小鼠體內(nèi)，CD4、CD8淋巴細(xì)胞以及表達干擾素(IFN)的NK細(xì)胞數(shù)量增加，同時產(chǎn)生IL-10的NK細(xì)胞數(shù)量降低。此外NK細(xì)胞的增加可以進一步促進樹突細(xì)胞的成熟〔14〕。但是IL-33/ST2軸與NK細(xì)胞關(guān)系的機制尚不清楚，有研究〔15，16〕顯示，IL-33可以直接或間接刺激NK細(xì)胞。

4 IL-33在消化系疾病中的研究進展

4.1炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。腸道不但是一個吸收營養(yǎng)物質(zhì)的場所，還是一個人體的免疫器官。在感染或者免疫功能紊亂的情況下可以產(chǎn)生相應(yīng)的免疫變化。這些T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)根據(jù)輔助性T細(xì)胞類型以及參與細(xì)胞因子的不同可以分為Th1、Th2、Th17免疫反應(yīng)。寄生蟲感染以及UC屬于Th2型免疫反應(yīng)，然而CD屬于Th1/Th17型免疫反應(yīng)。IL-33存在于正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。研究〔17〕發(fā)現(xiàn)，UC活動期患者結(jié)腸黏膜組織中IL-33在蛋白及mRNA表達水平與對照組相比顯著上調(diào)，同時血液中IL-33表達量也升高。當(dāng)患者給予抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體治療后，UC患者血液中IL-33較治療前下降，而sST2水平升高〔18〕。

4.2IL-33與急性肝損傷 研究〔19〕發(fā)現(xiàn)，肝衰竭病人血清IL-33和sST2的含量都升高。刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝損傷是沿用已久的小鼠模型T細(xì)胞介導(dǎo)的肝炎。靜脈注射刀豆蛋白A可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死及免疫細(xì)胞的激活，與人類免疫相關(guān)的爆發(fā)性肝炎有相似的病理改變〔20〕。ST2敲除的小鼠注射刀豆蛋白A后出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷，肝臟內(nèi)聚集了大量的巨噬細(xì)胞、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、NK、NKT，而對肝損傷有保護作用的CD4+Foxp3+T淋巴細(xì)胞卻減少明顯。由此推斷IL-33 ST2可以保護刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝損傷。在ST2-/-小鼠出現(xiàn)Th1/Th17比例改變，TNFα、IFNγ和IL-17水平升高，血清IL-4則下降明顯。當(dāng)給予ST2單克隆抗體處理小鼠，小鼠體內(nèi)的CD4+T淋巴細(xì)胞同樣可以增加，并產(chǎn)生大量的TNFα。因此可推斷IFNγ在刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝損傷中起重要的作用。此外新近的研究〔21〕也發(fā)現(xiàn)IL-17可能在肝損傷中起到一定的作用。

4.3病毒性肝炎 我國病毒性肝炎主要以慢性乙型病毒性肝炎為主，核苷類抗病毒藥物在臨床的廣泛應(yīng)用使得慢性乙肝的預(yù)后明顯改善。研究〔22〕發(fā)現(xiàn)IL-28B的基因多態(tài)性與IFN抗病毒治療后的血清學(xué)轉(zhuǎn)化存在明顯相關(guān)性。此外，在慢性乙型病毒性肝炎患者血液中也發(fā)現(xiàn)IL-33表達的升高〔23〕。

5 展 望

血液中IL-33水平可能是疾病發(fā)展的一個信號〔2〕。但是最近在疾病模型實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-33和ST2的缺失對疾病的發(fā)展影響不一。這可能預(yù)示著存在其他IL-33受體，或是其他細(xì)胞因子也能與ST2結(jié)合激活下游信號通路〔24〕。因此，IL-33和疾病的關(guān)系仍然有待進一步的研究。

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