心肌能量代謝藥物

高會遠 范思佳 宋義祥 李艷艷 陳麗娟

(吉林大學第二醫院心內科，吉林 長春 130041)

近年來心肌能量代謝性藥物通過聯合常規改善血流藥物(硝酸酯類、β-受體阻滯劑、強心苷等)治療心肌缺血備受關注，這類藥物通過轉換心肌能量代謝方式，減少產生單位能量的耗氧量，在不影響機體血流動力學的基礎上，明顯改善患者心肌缺血及心功能，達到抗心絞痛的作用〔1〕。因此該類藥物可作為輔助治療缺血性心臟病的選擇。

1 心肌缺血時能量代謝改變

隨著心肌能量代謝研究的不斷深入，發現缺血狀態下心肌能量代謝的改變，主要表現為心肌能量代謝途徑和心肌利用底物種類及數量的改變。一方面為游離脂肪酸(FFA)途徑的增強，使CPT-1 活性增加，導致細胞內FFA濃度的增加，而高FFA濃度可以抑制心肌收縮、 抑制糖酵解及脂肪酸氧化中間產物的蓄積，造成膜損傷和心律失常，同時游離脂肪酸氧化供能的高耗氧方式，在某種程度上也加劇了心肌缺氧。另一方面則表現為糖無氧酵解的增加，造成細胞內乳酸堆積，同時H+泵出細胞外，Ca2+泵入，造成細胞內Ca2+超載，Ca2+超載和細胞內乳酸及H+堆積都會加劇心肌損傷。盡管葡萄糖代謝供能相對增加，但仍以脂肪酸氧化供能為主〔2〕。因此，心肌缺血是一種代謝性疾病，優化心肌能量代謝是抗缺血治療的重點之一。

2 藥物對能量代謝的優化與調節

優化心肌能量代謝的目的是通過抑制脂肪酸的攝取和(或)氧化，增加葡萄糖的氧化代謝，從而推遲或避免心肌細胞損傷，維持心肌細胞穩定，改善心肌缺血及心功能〔3〕。而代謝性藥物可突破傳統抗缺血藥物，在不改變血流動力學的的基礎上，使心肌代謝方式向以葡萄糖為主轉換，這樣不僅可以降低氧耗，而且能預防細胞內乳酸和H+的堆積，并限制由于細胞內PH下降而造成的“能量浪費效應”。

3 改善心肌能量代謝藥物

3.1極化液(GIK) 靜脈輸注極化液可以通過改變血液中底物濃度，一方面刺激糖酵解，持續有效的清除乳酸，改善心肌活動的環境，減輕心肌超微結構的損害；另一方面胰島素可刺激心肌攝取葡萄糖，增加糖原的合成，從而為心肌儲備提供更多ATP。動物實驗也已證實極化液對心肌的保護作用，可以顯著改善心肌組織的酸中毒，減少心肌細胞的壞死及提高室壁運動指數〔4〕。

3.2脂肪分解抑制劑 煙酸是水溶性維生素，又稱尼克酸，可抑制脂肪組織內的甘油二酯酶活性，抑制脂肪組織的動員，降低血漿中游離脂肪酸的含量，改善心肌代謝。Tmeblood等〔5〕發現煙酸能使乳酸與丙酮酸的比率下降2倍多，同時減少肌酸激酶的釋放，并明顯提高缺血心肌功能的恢復及相應高能磷酸鹽的貯備，但缺少大量的循證醫學證據；同時由于煙酸副作用較大(如臨床易激動、皮膚潮紅、瘙癢和胃腸反應，甚至肝臟衰竭)，限制了其臨床應用。

3.3肉毒堿脂酰轉移酶(CPT)-I抑制劑 CPT-I是脂肪酸進入線粒體β氧化的關鍵酶，因此CPT-I抑制劑可抑制FFA的攝取，減少心肌脂肪酸的β氧化，降低脂肪酸對PDH的抑制，從而增加乳酸及葡萄糖氧化，達到改善心肌缺血和心功能的作用。

3.3.1馬來酸哌克西林(Perhexiline) Perhexiline在上世紀70年代主要作為一種鈣離子拮抗劑來治療心絞痛，但在治療過程中其無明顯鈣通道拮抗作用，研究〔6〕發現Perhexiline一方面可以通過抑制CPT-Ⅰ使心肌供能方式由利用脂肪酸向碳水化合物轉換，另一方面可以增加一氧化氮抗血小板聚集作用的敏感性。因此可用于改善患者心肌缺血引起的心絞痛癥狀。Abozguia等〔7〕在46例有癥狀的非梗阻性肥厚型心肌病患者中隨機給予哌克西林或安慰劑治療，結果發現哌克西林(100 mg/d)能夠顯著提高心肌PCr/ATP比值，增加運動峰耗氧量，改善患者的舒張功能和NYHA心功能分級。但該藥具有肝毒性，并可致周圍神經病變，臨床價值有限。

3.3.2乙莫克舍(Etomoxir) Etomoxir是目前已知最強的 CPT-I抑制劑，現已證實該藥對心肌缺血再灌注模型有效，且未致左室肥厚(LVH)的左室重量指數(LVM)進一步增加〔8〕，但目前主要用于實驗中，且評價其作用的臨床實驗僅有一個：對15個NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的心衰患者進行非對照研究，每天給予Etomoxir 80 mg〔9〕，3個月治療后，患者心功能明顯改善。但其臨床安全性及抗缺血機制還需進一步研究。

3.3.3左旋肉毒堿(L-carnitine) L-carnitine作為肉堿的活性形式，可促進細胞內蓄積的長鏈脂酰-輔酶A進入線粒體，解除對腺苷轉位酶的抑制，提高細胞色素C還原酶和氧化酶活性，促進ATP的產生并增加心肌細胞內ATP水平；同時心肌缺血缺氧狀態下，游離卡尼汀因大量消耗降低，因此補充外源性的左卡尼汀，可以改善缺血缺氧區心肌代謝。同時左卡尼汀可以降低氧自由基水平、減輕鈣超載、對抗細胞凋亡、增強線粒體功能、調整能量代謝；在緩解氧化應激、減少脂質過氧化中均具有明顯的保護作用〔10〕；并且能抑制心肌組織中TGF-B1的生成，實現對心室重構的抑制〔11〕。Iliceto等〔12〕對24 h內239例心梗患者應用左卡尼汀或對照劑持續1個月，12個月時應用左卡尼汀組患者左室舒張末期和收縮末期壓力明顯降低，且心衰死亡率較安慰劑組低。

3.4脂肪酸β氧化抑制劑

3.4.1曲美他嗪(TMZ)TMZ作為一種哌嗪類衍生物，可直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，其次可激活乳酸脫氫酶(PDH)，減輕H+和乳酸的產生及堆積，同時可以減輕心肌細胞內Ca2+超載，通過糾正體內離子平衡，減少ATP水解，顯著提高心臟效率〔13〕。有研究〔9〕證實TMZ在心絞痛治療過程中可以延緩ST段壓低1 mm所需的時間，減少硝酸酯類藥物的用量。同時Dzhindzholiia等〔14〕進一步研究顯示：MI后射血分數低(LVEF<45%)的患者加用TMZ治療12個月后，左室收縮和舒張功能有顯著改善。TMZ同時可以減少心律失常的發生率，預防猝死而可能改善預后。Vaillant等〔15〕的動物研究顯示：室顫閾值在缺血情況下TMZ組(4 mA)比安慰劑組(1.4 mA)更高，并且TMZ組與安慰劑組對比明顯降低缺血導致的T波幅度升高。

3.4.2雷諾拉嗪 雷諾拉嗪是一個局部脂肪酸氧化的抑制劑，類似TMZ的哌嗪類復合物。有研究〔16〕表明雷諾拉嗪在老鼠心血管系統中有弱β1和β2腎上腺受體拮抗劑作用。同時通過減少脂質氧化降低活性氧濃度可能是雷諾拉嗪另一個可能的機制〔13〕。雷諾拉嗪可以降低ST抬高的幅度、心肌梗死的面積，增強心肌梗死周圍心肌的舒張功能〔17〕，表明該藥有可能應用于急性心梗合并心衰的治療。雷諾拉嗪同樣有抗心律失常作用，研究證明可降低老鼠冠脈缺血再灌注VT事件的發生和逆轉VF所需時間〔18〕。

3.5二氯乙酸(DCA) DCA是一種PDH的激活劑，其一方面可以通過直接抑制PDH激酶，增加PDH的合成，刺激葡萄糖氧化，另一方面可以減少線粒體對脂肪酸的攝取，減少脂肪酸的氧化〔19〕。目前DAC臨床試驗很少，但小型臨床試驗證實：DAC可以增加左室心搏量和LVEF。當心衰患者應用DCA通過激活PDH，顯著提高葡萄糖代謝時，左室功能可以得到快速改善〔20〕。

3.6核糖 短暫心肌缺血可使ATP脫磷酸障礙，AMP及ADP水平升高；隨著缺血時間的延長，AMP、ADP分解成腺苷、肌苷、次黃嘌呤，心肌再灌注時它們會擴散到細胞外，被轉運走，一旦它們從心肌細胞中丟失將不能再參與嘌呤的補救合成途徑，并限制ATP的合成量。因此補充外源性的核糖，可增加腺嘌呤核苷酸的量。有研究〔21〕表明：補充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量。

3.7磷酸肌酸(CP) CP是多種組織細胞的直接供能物質，是ATP儲存的一種轉運形式，缺血狀態下，CP可以穿透細胞膜直接為缺血組織供能，增強心肌功能。Scheuermann-Freestone等〔22〕研究發現，心肌內CP/ATP比值與心臟的舒張功能呈正相關，心肌內高能磷酸化合物的減少，可導致心臟的舒張功能障礙。靜脈用 CP能短時間內迅速進入細胞膜，達到起效濃度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量儲備，能進入細胞并參與高能磷酸鹽水平的維持，且抑制肌纖維膜的核苷酸酶，防止細胞內能量載體流失，維持基礎代謝水平，抑制溶血脂酶的積聚，穩定心肌細胞磷脂膜抵抗氧自由基的損害，保護心肌細胞，改善心肌的舒縮功能〔23〕。

3.81，6-二磷酸果糖(FDP) FDP是機體糖代謝重要的中間產物，其可促進磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶的活性而產生ATP，同時增加細胞膜的穩定性，促進K+內流，改善心肌收縮和舒張功能，從而達到心肌代謝支持作用〔24〕。Riedel等〔25〕發現，在冠狀動脈旁路移植術中使用FDP的患者，在再灌注后2、4、6 h的血清心肌酶譜明顯降低，術后心肌梗死發生率更低，心功能恢復更好，且再灌注后2、6、24 h左心室排血指數和12、16 h心排血指數明顯高于對照組.

4 總 結

優化心肌能量代謝是可通過減少脂肪酸利用，促進缺血心肌對葡萄糖的利用來提高細胞的產能效率，減緩心肌壞死，保護冬眠心肌，促進心功能的恢復。同時國內外大量臨床試驗證實心肌能量代謝藥物在缺血性心臟疾病的治療過程中十分有益。心肌缺血治療是一個持久性挑戰，優化心肌能量代謝可以明顯提高心肌細胞工作的效率，是一種新的有前途的治療方法，隨著研究的深人和發展，優化能量代謝聯合心肌血運重建將成為治療缺血性心臟病強有力的手段。

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