維生素D與心血管系統疾病

肖甜甜 左 嵩 周雯倩 郝守艷 秦 聰 鄭 楊

(吉林大學第一醫院心內科，吉林 長春 130021)

維生素D(Vitamin D)是一種脂溶性甾體激素前體，具抗佝僂病作用，故又稱抗佝僂病維生素，絕大多數的細胞存在維生素D受體(VDR)，傳統觀點認為維生素D通過VDR介導調節鈣磷代謝，促進細胞生長和分化，近年來研究表明維生素D對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓、周圍血管病等心血管系統疾病發揮著重要影響，卻沒有足夠的證據來證明維生素D缺乏是心血管系統疾病的一個獨立的危險因素〔1〕。因此對維生素D與心血管系統疾病相關性的深入研究，將為心血管系統疾病的有效防治開辟新的方向。

1 維生素D概念及其代謝過程

維生素D屬于甾體化合物，其類型有很多種，最主要的是維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽骨化醇)，它們合稱為鈣化醇。在紫外線的作用下，人體自身可以合成維生素D，這是人體內獲取維生素D的主要途徑。皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射后，形成維生素D3，不論是自身合成的還是食物中攝取到的維生素D3，都要在肝臟內形成25-羥基膽骨化醇〔25-(OH)D3〕，運輸到腎臟近段腎小管，發生羥化而形成骨化三醇〔1，25-(OH)2D3〕，其可以有效激活VDR，活化的VDR介導維生素D發揮生理功能。VDR廣泛存在于身體各個組織，包括心肌細胞、血管平滑肌細胞，并且血管平滑肌細胞中存在1-α羥化酶，25-(OH)D向25-(OH)2D的轉換需要1-α羥化酶。因此基于存在于心血管系統的這些受體和酶，可以認為維生素D在心血管系統的生理過程中起著重要的調節作用。

2 流行病學研究

目前臨床上以25-(OH)D3的濃度衡量機體維生素D水平，血清中25-(OH)D3≥30 ng/ml為充足，20～30 ng/ml為不足，<20 ng/ml為缺乏(1 ng/ml=2.5 nmol/L)〔2〕。有研究表明，心血管系統疾病的患病風險同地理緯度和海拔高度有關，因為維生素D的主要來源是紫外線的照射，地理緯度和海拔高度可通過影響紫外線的照射程度，進而影響維生素D水平。一項針對Framingham 后代的研究顯示，與正常者相比，1，25-(OH)D3缺乏的受試對象患心血管系統疾病的發病率高62%〔3〕。Young等〔4〕對1型糖尿病患者維生素D缺乏與冠心病發病率的關系進行了觀察，隨訪三年并校正光照時間等相關因素后得出結論，維生素D缺乏使1型糖尿病患者冠心病發病的危險性增加。一項針對男性的前瞻性研究顯示，與正常男性相比，維生素D缺乏者發生急性心肌梗死的風險增加了1倍〔5〕。這些研究均向我們提示了維生素D缺乏可能與心血管系統疾病有一定的相關性，但目前其致病機制、對疾病的影響程度尚未十分明確。

3 維生素D與冠狀動脈疾病

冠狀動脈疾病的危險因素包括許多，如高血壓，高血脂，糖尿病等，而越來越多的研究表明維生素D缺乏可能成為其危險因素之一。維生素D影響冠狀動脈疾病的發展過程，主要包括減少冠狀動脈炎癥反應，抑制腎素-血管緊張素系統(RAS)，抑制心肌重構及血管平滑肌的增殖。炎癥反應中巨噬細胞可分泌一種組織基質金屬蛋白酶，這種酶在血管壁和心肌的重構及粥樣硬化斑塊破裂中發揮重要作用，維生素D可以介導該酶的表達〔6〕。在一項動物模型實驗中，高脂肪飲食的大鼠CYP24A基因的變異表達，可改變24，25-(OH)2D3的循環水平，限制25-(OH)D3的活性，影響冠狀動脈硬化的發展〔7〕。在一些觀察性研究中，維生素D缺乏同冠狀動脈斑塊的增加有關(同時包括冠狀動脈鈣化)。以Watson 等〔8〕的實驗為例，在173個有中、高冠狀動脈疾病患病風險的受試者中，發現1，25-(OH)2D水平和冠狀動脈鈣化之間呈負相關，針對維生素D缺乏的患者，適當補充維生素D可減輕粥樣斑塊的形成和破裂。

4 維生素D與心力衰竭

研究顯示，維生素D缺乏的心力衰竭患者預后較差〔9〕。有證據表明，維生素D水平的降低將會上調RAS系統反應性，并且能夠引起心衰患者的心臟功能下降〔10〕。此外一些機制可以解釋維生素D對心臟的保護作用，例如增強心肌收縮力，增加利鈉激素的分泌，抑制心肌重構，調節炎性細胞因子，預防繼發性甲狀旁腺功能亢進〔11，12〕。維生素D是否可以成為心衰患者的防治用藥有待進一步的驗證，這也將為心力衰竭的治療提供更多的方向。

5 維生素D與心律失常

在一些病例報道中提到，維生素D缺乏和低鈣血癥的糾正可以有助于終止持續性室性心動過速，維生素D缺乏性佝僂病能引起胎兒心房撲動〔13〕。在一項動物實驗中，喂養大鼠缺乏維生素D的飲食12 w，將產生明顯的QT間期縮短，并且這些大鼠的血鈣水平與正常大鼠相比無差異〔14〕，QT間期的縮短可導致心房纖顫、心房撲動、室性期前收縮、室性心動過速、心室顫動。這些研究結果表明，維生素D缺乏可能是心律失常的一個致病因素，但是其機制有必要進一步探索。

6 維生素D與高血壓

維生素D通過影響RAS系統、甲狀旁腺激素的分泌，以及血管的保護作用來調節血壓。1，25-(OH)2D3可從轉錄水平上轉錄介導腎素表達下調，激活VDR，VDR通過其配體結合區域直接與cAMP反應原件結合蛋白(CREB)作用，從而阻滯CREB與CRE結合，抑制腎素表達。有研究顯示，25-(OH)D水平較低(<40 ng/ml)的人群罹患高血壓的風險較高，維生素D和血壓呈負相關，維生素D缺乏和動脈彈性之間有一定關聯〔15〕。Judd等〔16〕將受試者隨機分成3組，1組每周注射200 000 IU維生素D3、連續3 w，2組安慰劑連續3 w，3組應用0.5 mg的骨化三醇每天2次、持續1 w，以血壓降低作為主要終點事件，結果顯示骨化三醇組平均收縮壓較其他兩組有顯著降低，維生素D3組較安慰劑組也有差異。目前臨床需要更多、更明確的證據證明維生素D療法對高血壓治療的作用，以及維生素D的最佳劑量，這將對降壓方案和健康教育指導產生重大影響。

7 維生素D與周圍血管病

維生素D與血管的重塑、炎性反應有一定的相關性。一項NHANES Ⅲ研究證實維生素D水平與血管阻力呈負相關，與血流量呈正相關。針對人口統計學、并發癥、體力活動水平及實驗室測量等多變量分析后的研究資料表明，維生素D缺乏與外圍血管疾病的高患病率相關〔17〕，而且維生素D的缺乏與頸動脈內膜中層厚度的增加存在密切的關系〔18〕。非洲裔美國人口中，1/3的外周血管疾病高危因素歸因于維生素D水平的種族間差異〔19〕。目前尚未有干預性研究進一步證明維生素D對周圍血管疾病的具體治療效果。

8 維生素D的臨床應用

關于如何補充維生素D，雖然已進行了多項隨機臨床試驗，但是大部分的試驗僅評估了維生素D在骨骼健康中的補充標準，目前普遍缺乏針對心血管事件的補充方案。值得注意的是，維生素D的補充并非越多越好，如果過量使用維生素D，將會使體內維生素D蓄積過多，從而出現中毒的癥狀，如皮膚瘙癢，厭食、嗜睡、嘔吐、腹瀉、尿頻以及鈣在血管壁、肝臟、肺部、腎臟、胃中的異常沉淀，關節疼痛和彌漫性骨質脫礦化。

9 結 語

在已進行的大量臨床研究、流行病學調查等研究都證明了，維生素D在心血管系統疾病中扮演重要的角色，雖然有一些數據是相互矛盾的，但尚不清楚這些結果是否具有因果關系。盡管許多觀察性研究已經表明低維生素D可引起心血管系統疾病的風險增加，然而這其中有許多混雜因素難以解釋。目前已有證據證明維生素D與心血管系統疾病有其潛在的相關性，但尚缺乏一些隨機臨床試驗來進一步明確補充維生素D是否能夠減輕心血管系統疾病的患病率和死亡率。相信隨著這些研究的進展，維生素D將對心血管系統疾病的臨床防治、治療方案的設計發揮重要的作用，對降低其死亡率、改善人群健康水平等產生重大影響。

10 參考文獻

1Geleijnse JM．Vitamim D and the prevention of hypertension and cardiovascular diseases：A review of the current evidence〔J〕．Am J Hypertens，2011；24：253-62.

2Ginde AA，Liu MC，Camargo CA.Demographic differences and trends of vitaminD insufficiency in the US population，1988-2004〔J〕．Arch Intern Med，2009；169：626-32.

3Wang TJ，Pencina MJ，Booth SL，etal.Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease〔J〕.Circulation，2008；117(4)：503-11.

4Young KA，Snell-Bergeon JK，Naik RG，etal.Vitamin D deficiency and coronary artery calcification in subjects with type 1 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2011；34(2)：454-8.

5Giovannucci E，Liu Y，Hollis BW，etal.25-hydroxyvitamin d and risk of myocardial infarction in men：a prospective study〔J〕.Arch Intern Med，2008；168(11)：1174-80.

6董 宵.維生素D與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病〔J〕.醫學綜述,2011;17(23):3524-6.

7Kasuga H，Hosogane N，Matsuoka K，etal.Characterization of transgenic rats constitutively expressing vitamin D-24-hydroxylase gene〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2002；297：1332-8.

8Watson KE，Abrolat ML，Malone LL，etal.Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification〔J〕.Circulation，1997；96：1755-60.

9Ellis B.Low levels of vitamin D biomarker linked with an increased risk of HF-related death〔J〕.Cardiol Today，2010；13：14.

10Boxer RS，Kenny AM，Cheruvu VK，etal.Serum 25-hydroxyvitamin D concentration is associated with functional capacity in older adults with heart failure〔J〕.Am Heart J,2010；160：893-9.

11Tishkoff DX，Nibbelink KA，Holmberg KH，etal.Functional vitamin D receptor (VDR) in the t-tubules of cardiac myocytes：VDR knockout cardiomyocyte contractility〔J〕.Endocrinology，2008；149：558-64.

12Szabó B，Merkely B，Takács I.The role of vitamin D in the development of cardiac failure〔J〕.Orv Hetil，2009；150：1397-402.

13Chavan CB，Sharada K，Rao HB，etal.Hypocalcemia as a cause of reversible cardiomyopathy with ventricular tachycardia〔J〕.Ann Intern Med，2007；146：541-2.

14Sood S，Reghunandanan R，Reghunandanan V，etal.Effect of vitamin D deficiency on electrocardiogram of rats〔J〕.Indian J Exp Biol，1995；33：61-3.

15Bhandari SK，Pashayan S，Liu IL，etal.25-hydroxyvitamin D levels and hypertension rates〔J〕.J Clin Hypertens (Green wich)，2011；13：170-7.

16Judd SE，Raiser SN，Kumari M，etal.1，25-Dihydroxyvitamin D3 reduces systolic blood pressure in hypertensive adults：a pilot feasibility study〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2010；121：445-7.

17Melamed ML，Muntner P，Michos ED，etal.Serum 25-hydroxyvita min D levels and the prevalence of peripheral arterial disease：results from NHANES 2001 to 2004〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008；28：1179-85.

18Targher G，Bertolini L，Padovani R，etal.Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and carotidartery intima-media thickness among type 2 diabetic patients〔J〕． Clin Endocrinol (Oxf)，2006；65：593-7.

19Reis JP，Michos ED，von Muhlen D，etal.Differences in vitamin D status as a possible contributor to the racial disparity in peripheral arterial disease〔J〕．Am J Clin Nutr，2008；88：1469-77.