白細胞介素-6在腦缺血中的作用

沈 潔 穆艷云 沈梅紅

(南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023)

長期以來，絕大多數人們認為白細胞介素(IL)-6主要與免疫系統和造血系統中細胞的誘導、生長和分化有關。產生IL-6的細胞有T細胞、B細胞、單核細胞等淋巴樣細胞，其后發現許多諸如腸黏膜細胞、支氣管上皮細胞、血管內皮細胞、肝細胞、纖維母細胞、成骨細胞等非淋巴樣細胞在一定條件下均能產生IL-6。近年來發現在中樞神經系統中也可生成IL-6。IL-6除由細胞合成外，部分細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1等都能誘導它的合成。因此，中樞IL-6是對腦缺血影響的重要介質，極有可能成為神經-內分泌-免疫系統調節的主要細胞內轉導的信息分子之一，參與機體的多種生理和病理過程〔1〕。IL-6在腦內的作用通過其受體介導，其受體(IL-6R)在成年大鼠下丘腦、海馬以及小腦皮層均有表達。IL-6作為一個多效性細胞因子，參與了許多中樞神經系統疾病，包括腦缺血。IL-6具有神經營養保護作用和神經毒性作用這一生物學特性的雙重性，其在腦缺血過程中發揮的作用成為近年來研究者們探討的熱點。總體來說，對IL-6的研究從早期的動物實驗研究進展到臨床診斷及預后的觀察。大多數實驗研究發現IL-6具有神經營養作用，也有研究者認為，IL-6在腦缺血過程中有致炎癥損傷作用。

1 IL-6對腦缺血后神經的保護作用

IL-6作用的矛盾性在缺血性腦卒中發病機制已有報告，但都是發病短期作用的研究。到目前為止，腦卒中后IL-6的長期作用還沒有被研究。有學者研究發現〔2〕，在缺血早期，IL-6基因敲除〔IL-6 (-/-)〕小鼠慢性病變顯著增加以及長期功能結果更差。血管生成相關基因網絡的早期基因組激活大大減少，幾乎不存在局部缺血誘導的信號轉導和轉錄活化，并且出現全身血管受損。他們在體外實驗中產生的額外補充證據表明，腦卒中后本身的腦細胞是IL-6的主要來源。Gertz等〔2〕認為 IL-6在腦卒中后由本身的腦細胞促進血管生成，從而提供長期的組織和功能的保護。

有研究〔3〕表明，垂體腺苷酸環化酶激活肽(PACAP)對缺血性腦損傷有神經保護作用，而這一保護作用是由IL-6通路介導的。PACAP能在缺血發作后急性期刺激海馬神經元分泌IL-6，在亞急性期刺激星形膠質細胞分泌IL-6，從而發揮對神經系統的保護作用。

Suzuki 等〔4〕研究發現IL-6在梗死周圍區域明顯表達，是有神經營養作用的細胞因子，與gp130、白血病抑制因子(LIF)作用相似。IL-6的受體在神經細胞表面表達，提示神經元是IL-6的靶器官；IL-6的下游信號通路是JAK-STAT3，STAT3激活發生在缺血后再灌注期。有研究〔5，6〕則應用抗IL-6受體抗體發現內源性IL-6有顯著的神經保護作用，其作用被STAT3 激活而介導。若阻滯IL-6信號通路，則可加重缺血區的損傷。

Gravante等〔7〕認為在腦缺血/再灌注過程中，TNF-α除作為炎性因子直接誘發腦組織的缺血性損傷壞死外，還可作為IL-6的刺激因素引起IL-6的合成分泌增加；而IL-6除促進神經生長因子的分泌和對抗興奮性氨基酸的神經毒性等作用外，還可抑制TNF-α分泌，減弱組織的炎性反應，參與腦組織的缺血性損傷后的神經保護和修復。

IL-6與中樞系統炎癥有著密切的關系，它具有神經營養作用，對于受損的神經元具有保護作用〔8〕。這種保護作用不直接影響腦缺血損傷，而是間接通過介質發生作用，但機制尚不清楚〔9〕。

2 IL-6對腦缺血后的神經毒性作用

IL-6是一種促進炎癥反應的活性介質，高濃度的IL-6能增加內皮細胞表達細胞間黏附分子(ICAM)，使白細胞與內皮細胞的黏附性增強，結果阻塞微血管。另外，還能激活補體系統，產生細胞損害〔10〕，Vilan等〔11〕研究表明，腦脊液與血清中的IL-6是腦梗死的獨立損害因子，腦梗死體積越大，血清IL-6水平越高，而與腦梗死發生部位無關。提示IL-6含量的測定可能作為早期診斷急性腦梗死腦損害程度的指標。劉春燕等〔12〕對腦出血后腦組織表達IL-6進行了動態觀察，結果表明IL-6表達加重了神經元損傷，參與了腦水腫形成，IL-6與腦出血后的炎癥反應和腦損傷程度密切相關，監測IL-6水平有助于評估腦損傷的范圍和程度，為臨床上可早于CT預測腦出血患者腦損傷范圍的大小提供理論依據。認為急性期抑制IL-6活性或降低其生成對治療腦水腫及減輕腦損傷可能有重要作用，可為腦出血的治療開辟新的途徑。

Patzer等〔13〕研究認為IL-6對腦缺血后的神經具有保護作用，但也加劇炎癥和誘導的神經元死亡。腦過氧化物酶體增殖物(PPARγ)的表達在缺血性腦卒中的初始階段促使產生過量的IL-6加重神經元損傷，但隨著時間的延長，IL-6開始發揮神經保護作用，抑制神經元死亡。

狄政莉等〔14〕認為腦缺血再灌注激活了NF-κB，活化的NF-κB可上調IL-6 mRNA的表達，從而促進腦缺血再灌注炎性損傷反應發生。

有人觀察大鼠急性腦缺血及再灌注后IL-6、IL-8含量的變化〔15〕，發現IL-6水平顯著高于對照組，并且IL-6水平有著逐步升高的現象，認為IL-6、IL-8有可能參與了腦缺血及再灌注時神經細胞損害過程，但IL-6的逐步增高也可能與腦缺血損傷后神經修復有關。

3 IL-6在臨床診斷及預后的作用

有學者〔16～21〕發現，高濃度的炎癥標記IL-6與腦卒中的嚴重程度和后期較差的功能恢復相關。IL-6與腦卒中病情嚴重程度及預后相關，而其又與白細胞中降低的IL-6 mRNA密切相關〔22〕。Zeng等〔22〕進一步研究表明在缺血性腦損傷后血漿蛋白中其他細胞因子的變化出現均繼發于IL-6的分泌。促炎癥細胞因子與血漿中的免疫抑制的調節代償參與腦缺血周圍炎癥反應，故IL-6可能是循環促炎細胞因子網絡的關鍵調解人。Dhungana等〔23〕研究發現西方型高脂飲食更容易引起腦卒中小鼠感覺運動障礙，并且伴隨著改變星形膠質細胞的活化，環氧合酶-2免疫反應和血漿IL-6濃度的增加。另外，IL-6可作為缺血性腦卒中的預測信號，Zeng等〔24〕研究發現FDP，IL-6和miR-210的水平與腦卒中患者密切相關，其預測的靈敏度分別為72%，86.7%和82.5%。而Shenhar-Tsarfaty等〔25〕進一步研究表明，6.47 pg/ml是界點，在腦卒中急性期血漿濃度高于6.47 pg/ml時，便可預測病人將在一年內死亡。

4 思 考

盡管IL-6產生的增加與中樞神經系統缺血損傷過程有關，但它究竟是起神經保護作用，還是在某種情況下具有神經毒性作用，目前仍有爭議。并且目前大部分對IL-6水平的監測都是在腦缺血損傷短期時間內，尚缺乏對腦缺血損傷的長期作用研究。如果能進一步闡釋IL-6在腦缺血損傷中的作用機制，充分發揮其抗炎、促進血管生成和神經元恢復的功能，將為臨床診斷及治療提供新的思路。

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