類風濕關節炎發病機制及中醫鎮痛治療的研究進展＊

陳 偉，韋登明，逯卓卉

(寧波大學醫學院病理學教研室，浙江寧波 315211)

類風濕關節炎(RA)是一種慢性全身性自體免疫性疾病，RA在我國患病率約為0.2% ～0.34%。雖然RA確切的發病機制尚未明確，但人們已經認識到RA的臨床表達是遺傳與環境等多種因素共同作用的結果。疼痛常提示RA處于活動期、急性期或發展期，進行鎮痛治療對減輕病人痛苦、提高生活質量具有重要意義。

1 RA的發病機制

1.1 遺傳因素與RA發病

RA的發生受到了超過30個易感基因的共同影響，大多數單一易感基因只具有很小的致病風險，位于6號染色體的主要組織相容性復合物(MHC)區域內的人類白細胞抗原(HLA)基因是其中較為重要的易感基因［1］。主要研究熱點是精確地確定哪個HLA等位基因與RA具有最顯著的相關。研究顯示，HLA-DRB1位點含有與RA發病直接相關的基因，特別是其亞型 DRB1*0401、0404、0405、0101、1001發揮了主要作用，其與RA的相關性和人種、地域有關［2］。Delgado-Vega AM［3］等研究顯示，在拉丁美洲HLA-DRB1*0404與RA的發生存在主要相關性。近年來國內在這方面也進行了大量研究。蔣學鋒［4］等對HLA-DRB1基因多態性位點檢測顯示，寧夏地區HLA-DRB1*0405基因與RA的易感性具有相關性。蔣真［5］等研究發現，HLADRB1*0405、DRB1*1001是皖籍江淮地區RA患者的易感基因。段京明［6］等研究表明，HLA-DRB1*0405基因是皖北地區漢族人群RA易感基因的主要亞型。劉曉敏［7］等對內蒙古地區漢族人群多個HLA-DRB1亞型檢測顯示，HLA-DRB1*0405是主要易感基因。

1.2 免疫細胞與RA發病

1.2.1 T細胞 根據T細胞抗原受體的類型可將其分為TCRαβT細胞和TCRγδT細胞。研究顯示，RA患者外周血中的γδT細胞可能因關節液中趨化因子等過度表達而遷移至發病關節中，同時關節局部熱休克蛋白等表達水平上調，促使γδT細胞活化并通過分泌細胞因子或者直接發揮細胞毒作用引起關節破壞［8］。雖然研究表明γδT細胞在RA發病中起到了促進作用，但是γδT細胞的具體功能及分子機制還有待進一步研究。TCRαβT細胞可分為CD8T細胞和CD4T細胞。研究顯示，RA患者滑膜液中CD8+T細胞大量分泌γ干擾素(IFN-γ)起到維持炎癥的作用［9］。CD4+T 細胞包含 Th1、Th2、Treg、Th17這幾種亞群，在RA慢性炎癥的啟動和維持過程中起關鍵作用。RA患者血清和關節滑膜液中，Th1細胞分泌的IL-2和IFN-γ水平明顯升高，而Th2細胞分泌的IL-4和IL-10水平明顯下降，全身和局部Th1/Th2細胞分泌細胞因子水平出現明顯的失衡，說明Thl/Th2失衡與疾病發展的進程密切相關［10］。Treg細胞能夠抑制自身免疫反應，當其發生異常時可引發免疫級聯放大反應，激活滑膜巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1等炎性細胞因子，使滑膜發生炎性反應［11］。TH17細胞是近年的研究熱點，其分泌的IL-17通過抑制蛋白多糖和膠原的合成引起軟骨破壞，在隨后的骨破壞中，IL-17通過上調滑膜破骨細胞分化因子強化破骨細胞分化和功能活性，加重骨破壞［12］。同時RA患者外周血中Th17/Treg細胞的比例失衡，并平衡地向Th17細胞一方偏移，提示RA患者效應性T細胞的異常增加可能是T細胞亞群紊亂的原因之一［13］。

1.2.2 中性粒細胞 RA患者滑膜中的中性粒細胞數量較少，主要集中在軟骨-血管翳邊緣，但是這些細胞能分泌多種蛋白酶和活性氧，快速降解軟骨蛋白多糖產生顯著破壞作用［14］。滑膜液中則存在數量巨大的中性粒細胞，并高度表達基質金屬蛋白酶誘導劑活化基質金屬蛋白酶，使成纖維樣滑膜細胞過度表達，造成細胞外基質降解，侵蝕軟骨［15］。

1.2.3 B細胞 類風濕因子(RF)是B細胞分泌的1種能識別免疫球蛋白Fc段的IgM抗體。大量資料說明，RF參與RA發病，如在滑膜組織中可以發現RF與IgG的免疫復合物，且RF陽性的RA患者具有更強的疾病活動性［16］。

1.2.4 滑膜巨噬細胞 RA患者的滑膜巨噬細胞在軟骨組織中異常增多并分泌趨化因子、蛋白酶、IL-1和TNF-α等促炎癥細胞因子，提示滑膜巨噬細胞參與RA的發病。巨噬細胞還可以在TNF-α或IL-1的刺激下形成破骨細胞，引起骨吸收［17］。

1.3 環境因素與RA發病

數據顯示，同卵雙胞胎之間RA的共患病率極低［18］，提示環境因素在RA的發病過程中有重要作用。目前全球吸煙人口眾多，吸煙是與RA相關的極為重要的一個環境因素。研究發現，吸煙的RA患者血清RF及抗環瓜氨酸肽抗體具有更高的陽性率且病情更為嚴重，與吸煙程度呈正相關［19］。Okamoto S［20］等證實，香煙煙霧具有促進小鼠RA發病的作用。除了吸煙之外，研究顯示咖啡因、雌激素等環境因素也參與了RA的發病。

1.4 感染因素與RA發病

隨著研究的不斷深入，感染因素在RA發病過程中的作用日益受到重視，人類皰疹病毒(EBV)在RA發病中的作用是研究的熱點。EBV和RA患者的自身抗原間存在分子相似性，感染EBV后，活化的交叉反應性Th1細胞在殺死EBV的同時也造成自身組織的破壞。β干擾素(IFN-β)是維持骨平衡的重要分子之一，主要受干擾素調節因子家族(IRFs)調節，尤其是IRF3和IRF7具有調節活化IFN-β轉錄的作用。EBV的早期基因BRLF1的表達產物Rta蛋白可以干擾IRF3和IRF7的轉錄，抑制β干擾素的表達，引起骨質破壞誘發RA［21］。研究顯示，風疹、人類細小病毒B19等同樣在RA的發病過程中發揮了重要作用。

2 中醫與RA的鎮痛治療

RA疼痛發生可能與外周組織敏化及中樞敏化現象有關，炎癥等傷害性刺激使正常時不能引起疼痛的低強度刺激也能激活傷害性感受器引起外周組織敏化，外周敏化組織持續釋放致痛物質作用于游離神經末梢，產生沖動傳至中樞神經系統而引起痛覺。不斷的外周刺激導致傳入纖維在脊髓后角持續釋放神經遞質、細胞因子等，導致后角神經元對外來的傳入信號興奮性增高、感受野拓寬，對傷害或非傷害刺激的反應增強，從而產生持續性疼痛［22］。

2.1 中草藥與RA鎮痛治療

中草藥的有效成分在緩解RA疼痛的同時，因為這種有效成分不是單一的而是多種成分共同發揮作用，還避免了長期應用1種藥物產生的耐受［23］。雷公藤被廣泛用于RA鎮痛治療，褚克丹［24］等用熱板法、溫浴法、超聲波甩尾法、醋酸扭體法考察雷公藤總生物堿對小鼠的鎮痛作用，均表明該藥具有明顯的鎮痛效果。汪元［25］等研究顯示，雷公藤多苷在關節局部可發揮抗炎和免疫抑制雙重作用，使疼痛信息傳入減少，使無髓C類纖維不能活化，發揮鎮痛作用。烏頭類中藥如附子、川烏、草烏等都具有顯著的鎮痛作用。藥理實驗顯示，從草烏高烏頭中分離得到的高烏甲素，通過阻滯電壓依從性的鈉離子通道，抑制神經傳導以及突觸前膜對去甲腎上腺素的重攝取，使突觸間的去甲腎上腺素增加，抑制傳入纖維物質的釋放，發揮鎮痛效應［26］。以川烏為君藥的中草藥湯劑烏頭湯具有良好的祛濕止痛功效。劉偉棟［27］發現，烏頭湯可明顯抑制佐劑性關節炎(AA)大鼠血清IL-1β、TNF-α含量，提示烏頭類中藥可通過調節細胞因子起到鎮痛的作用。臨床上，烏頭堿直流電子導入法顯示出良好的鎮痛作用，在直流電的作用下烏頭堿通過毛細血管進入血循環發揮作用。對AA大鼠進行烏頭堿直流電導入治療1次后痛閾即有提高，治療5 d后大鼠痛閾明顯提高，可一直持續10 d［28］。金鐵鎖、青風藤等中草藥在RA的鎮痛治療方面也有著良好的效果。

2.2 針灸對RA的鎮痛作用

針灸是1種非藥物消炎鎮痛療法，主要通過激活以阿片肽為主的內源性痛覺調制系統，使下丘腦以及炎癥局部中β內啡肽(β-EP)顯著增加發揮鎮痛效應。萬劍斌［29］等取0.5毫針直刺RA患者手部八邪穴，得氣后再次采用強刺激瀉法，針灸30 min后取針進行治療，可快速緩解RA患者的手指關節疼痛。以單純針刺基礎上發展起來的熱補針法與電針，在RA的鎮痛治療中具有良好療效。熱補針法是1種復式針刺手法，具有補益正氣、溫陽散寒的作用。杜小正［30］等采用熱補針法與捻轉針法治療RA兔，兩者即時痛閾無差別，但是熱補組其他時間點痛閾均顯著高于捻轉組，腦脊液中β-EP和八肽膽囊收縮素(CCK-8)的含量變化與2種針法鎮痛后效應不同，顯示出明顯的相關趨勢，說明熱補針法具有更好的鎮痛后效應。電針在針刺作用基礎上結合電的刺激，一方面可充分激發機體的調節系統，提高人體的自我調整與修復能力，另一方面通過穴位電刺激的方法來加強和維持得氣感，使針刺的作用強烈、持久。歐陽八四［31］等研究證實，電針和單純針刺均能有效降低RA患者外周血和關節滑液中IL-l、IL-6含量，同時增加IL-4、IL-10含量，且電針的作用優于單純針刺的作用。

2.3 推拿對RA的鎮痛作用

推拿通過多種不同手法作用于體表特定的穴位，起到舒筋活絡、祛瘀止痛的作用。胡栢均［32］研究發現，推拿可能是通過刺激機體產生類阿司匹林物質，降低血漿中5-羥色胺含量，改善損傷部位血液循環，加速致痛物質的運轉代謝起到鎮痛作用。王念宏［33］等證實推拿對RA兔有顯著鎮痛作用，鎮痛作用的中樞機理可能與促進β-EP的大量釋放和促使CCK-8含量向正常水平恢復有關。

3 問題及展望

研究顯示，某些不確定的危險因素同遺傳因素、環境危險因素共同作用導致RA臨床表達，但是RA發病的精確機制仍不清楚，研究也存在矛盾性的內容。如Alzabin S［34］等對CD8+T細胞缺陷B10-Q小鼠研究發現，在膠原誘導的關節炎發生過程中，CD8+T缺陷并沒有起到明顯作用，這些內容還有待進一步的實驗確認。HLA基因與RA發病相關性研究較多，而MHC中其他易感基因以及MHC以外的遺傳基因對于RA的致病風險還需要進一步研究，這對于了解RA發病機制、遺傳背景、尋找RA早期的治療靶點有重要意義。RA復雜的發病機制也提示在治療過程中，單一的治療方法往往不能達到預期的效果，針對RA發病的相關危險因素進行多方向的綜合治療是未來努力的方向。中草藥在RA鎮痛治療中具有毒副作用小、作用持久、無成癮性等優點，而針灸、推拿也以其無創傷性、無成癮性、不擾亂機體正常生理功能、鎮痛效果顯著等諸多優點得到更多的關注。深入研究中草藥、針灸、推拿的鎮痛機制、增強鎮痛效果、擴大臨床應用將是未來的努力方向。

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