黃連素藥性與脂肪肝證治關系初探＊

張玉佩，楊欽河△，韓 莉，孔怡琳，閆海震

(1.暨南大學醫學院中醫系，廣州 510632;2.暨南大學附屬第一醫院，廣州 510632;3.廣東省中醫院，廣州 510120)

黃連素又稱小檗堿，是一種常見的異喹啉類生物堿，主要從黃連和黃柏等傳統中藥中提取，在臨床上具有抗菌、降糖、降壓、調節血脂和改善心功能等功效［1］，且作用明確，應用廣泛。脂肪肝作為一種遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，根據其中醫發病特點和臨床表現可歸屬于“肥氣”、“脅痛”、“痞滿”、“痰濁”、“肝癖”等范疇。隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，脂肪肝的發病率呈逐年上升趨勢，對人類健康和社會發展構成嚴重威脅，因此如何找到一種療效確切、副作用小、符合中醫證候學治療特點的靶點藥物成為中醫藥防治本病的重要突破口。而近年來研究發現［2］，黃連素在調節肝臟脂質代謝、降低肝脂方面效果滿意，擁有潛在的臨床應用前景，但如何從中醫理論探討黃連素與脂肪肝證治規律之間的關系，目前仍缺乏系統的理論支撐。因此，筆者將從黃連素藥物屬性與脂肪肝證候發病學特點、氧化應激產物相互關系方面進行探討，以期為黃連素防治脂肪肝提供中醫理論依據和研究思路。

1 黃連素清熱燥濕屬性芻議

中醫認為，黃連、黃柏具有清熱燥濕的功效，其中黃連善清中焦濕熱，主治濕熱中阻、脘腹痞滿等，為治濕泄痢疾之要藥，又善清心胃之火和肝熱。《本草綱目》有言:“黃連大苦大寒，用之降火燥濕，中病即當止”;《本草正義》亦曰:“(黃連)大苦大寒，苦燥濕，寒勝熱，能泄降一切有余之濕火。”而黃柏善清泄下焦濕熱，為治療下焦濕熱諸證常用藥，且有清相火、退虛熱之功效，為實熱、虛熱兩清之品。正如《本草經疏》云:“黃檗，主五臟腸胃中結熱……專治明虛生內熱諸證，功烈甚偉，非常藥可比也。”在中醫傳統復方中，黃連或黃柏是治療濕熱性疾病常用的組方藥物，如黃連溫膽湯、黃連解毒湯、梔子柏皮湯等古代名方在治療濕熱性疾病方面發揮著清熱燥濕、瀉火解毒的功效，是臨床上治療濕熱型胃腸道感染性疾病的古代經典名方。

黃連素作為黃連、黃柏的主要單體活性成分，根據中醫理論和臨床應用現狀，我們認為黃連素與黃連、黃柏一樣具有清熱燥濕的功效，主要體現在以下3個方面:一是黃連素是黃連、黃柏的主要單體活性成分。黃連素作為黃連、黃柏主要的提取物，研究發現黃連根莖中含有多種異喹啉類生物堿，其中以黃連素含量為主，最高可達10%［3］，而黃柏中黃連素的含量為1.4～5.8%，是本藥的重要組成成分［4］。黃連、黃柏在臨床上所發揮的藥理作用與其所含有的黃連素關系密切，正基于此，臨床上常用黃連素代替黃連、黃柏治療一些胃腸道感染性疾病，取得滿意療效。二是三者疾病譜構成基本一致。現代藥理研究證明，黃連、黃柏具有抗病毒、抗菌、抗炎、調節血壓、降低血糖、抗心律失常等作用［5，6］，而黃連素在上述疾病中同樣發揮作用［7，8］，其疾病譜與黃連、黃柏基本一致。三是三者對濕熱性疾病治療優勢明顯。中醫藥理論認為，黃連、黃柏在治療濕熱中阻、脘腹嘔惡、泄痢腹痛等方面作用突出，多用于濕熱瀉痢、黃疸、帶下、熱淋等濕熱性疾病，尤其由大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌等引起的濕熱蘊結型胃腸道感染性疾病，其抗菌效果非常突出。目前黃連、黃柏除在中醫復方中發揮作用以外，其主要活性成分黃連素已在臨床上制備成鹽酸小檗堿片劑或膠囊用于一些濕熱性疾病，尤其是濕熱蘊結型胃腸道感染性疾病的治療。綜上所述，基于中醫藥理論、現代藥理學研究進展及臨床研究應用現狀，我們認為黃連素具有清熱燥濕的功效。

2 脂肪肝病機特點與證治規律

中醫并無脂肪肝病名，根據其發病時的臨床表現和證候特點，在古代文獻中可以尋找到相關記載。《素問·陰陽應象大論》云:“清氣在下，則生飧泄;濁氣在上，則生脹。”《難經》云:“肝之積，名曰肥氣。”故也稱“肥氣病”，是由于體內肥脂之氣過多地蓄積于肝臟而形成本病。《臨證指南醫案》“而但濕從內生者必其人膏粱酒醴過度”等闡述，認為脂肪肝病機是由過食肥甘厚味引起痰濕內生而致。縱觀古今諸家之論，過食肥甘厚味、憂思郁結和情志失調，養尊處優和過度安逸等是導致體內膏脂積蓄形成脂肪肝的主要病因。中醫認為，肝失疏泄，氣機不暢，或脾不健運，水濕內停，濕熱內蘊，痰濁郁結，瘀毒阻滯，最終形成濕熱痰瘀互結、痹阻肝臟脈絡而形成本病。

在脂肪肝形成過程中，濕熱痰濁之邪既是致病因素又是病理產物，濕熱痰濁之邪具有陰陽雙層病理特性。中醫理論認為，濕與痰為陰邪，易阻滯氣機，損傷陽氣;熱為陽邪，易耗傷陰液，且壯火食氣;如果過食肥甘厚味或安逸過度，則肝疏泄氣機不暢，脾運化水濕不利，則濕熱痰濁蘊結肝膽和脾胃，易形成痰濕中阻之證。如《血證論》曰:“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化;設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，濕中滿之證，在所不免”。《證治準繩》亦言:“脾虛不分清濁，停留津液而痰生。”故濕熱痰濁等病理因素的持續存在，在體內可發生痰濕交阻或痰瘀互生，久者痰濕或痰瘀膠固不化，深匿伏藏，蓄積成毒，暗耗肝體，使脂肪肝遷延不愈或病情進展，甚則變生他證。可見，本病的病位雖在肝脾兩臟，但發病的關鍵在于濕熱痰濁相互膠結有關，濕熱或痰濕交阻導致痰濁膏脂沉于肝臟，氣滯血瘀阻于肝脈，從而成為脂肪肝病機的發病關鍵。在臨床治療上，采用清熱燥濕之法來清除體內濕熱痰濁之邪是防治脂肪肝的重要治則，而肝脾兩臟失調是引起濕熱痰濁之邪蓄積于肝臟的始動因素。因此在脂肪肝的防治上，在予以清熱燥濕之藥的同時，還應顧護其本，施以疏肝健脾方藥，這樣才能實現脂肪肝標本兼治的目的。

3 黃連素與脂肪肝濕熱證

濕熱蘊結是脂肪肝的主要病機之一，也是臨床主要證型之一，在最新制定的中華中醫藥學會脾胃病分會《脂肪肝診療標準》中［9］，將其分為4個基本證型，即濕濁內停、肝郁脾虛、濕熱蘊結和痰瘀互結，其中濕熱蘊結證(濕熱證)是脂肪肝的主要臨床證型之一，表現為濕熱痰濁沉于肝臟，氣滯血瘀阻于肝脈，引起濕熱內蘊、痰瘀交阻;而其他3個證型都與濕、熱、痰關系密切，因此濕熱蘊結證在脂肪肝中即是獨立的證型，又與濕濁內停、肝郁脾虛和痰瘀互結三證密切相關，并貫穿其病機始終。目前，黃連素在一些濕熱性疾病的防治中作用明確，劉元樂等［10］運用黃連素治療34例非酒精性脂肪肝臨床觀察表明，該藥作用廣泛、療效確切、使用安全。江焱［11］研究發現，黃連素對代謝綜合癥引起肥胖、高血糖、高血脂、高血壓等有較好的療效。有學者［12］還發現，黃連素對濕熱內蘊型2型糖尿病胰島β細胞有明顯的改善作用，其治療作用與濕熱證關系密切。究其原因，脂肪肝、糖尿病等疾病同屬代謝綜合癥范疇，患者大多較肥胖，肥人多痰濕，主要病機為濕熱內蘊、痰濕內停，形成濕熱交阻之證，而濕盛之質為本，濕郁化熱為標，因此在中醫治療上當以清熱燥濕為主，濕去熱清則諸癥皆除。黃連素為中藥黃連的主要提取物，其在代謝綜合癥的防治中擁有良好的療效，說明黃連素的治療作用與其清熱燥濕的功效密不可分。在脂肪肝濕熱證的中醫防治中，黃連是常用組方中藥之一，而黃連素作為一種有效的單體活性成分，臨床上常用于治療濕熱型胃腸道感染性疾病，尤其是里急后重、濕熱中阻之證效果明顯，因此結合中醫理論和臨床研究現狀，黃連素防治脂肪肝的藥理作用毋庸置疑，尤其在濕熱型脂肪肝的臨床應用上理論依據充分，使用可靠。

4 黃連素與氧化應激產物

現代醫學已揭示單純性脂肪肝在向脂肪性肝炎的發病過程中，胰島素抵抗和脂質代謝紊亂所導致的肝細胞脂肪變性，引起肝臟脂質蓄積，為脂質過氧化和氧化應激提供反應基質，其實質就是肝臟內脂質代謝的紊亂導致各種病理產物的積聚和產生的鏈鎖效應，從而引起脂肪肝的發生發展過程。在脂肪肝發病的第二次打擊過程中，氧化應激、脂質過氧化、炎癥性細胞因子的釋放等因素可導致肝細胞膜的損害，引起肝細胞脂肪變性、壞死、炎癥浸潤及活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)等代謝產物的增多。中醫認為脂肪屬于膏脂，膏脂源于水谷，屬于津液的組成部分，并能化入血中，是人體的營養物質。津血膏脂是由水谷化生，水谷的代謝是人體諸臟腑共同協調完成的復雜生理過程。在脂肪肝發病過程中，肝脾失調、濕熱中阻、津血膏脂代謝失常，引起濕熱與痰濁相互膠結為患，從而形成脂肪肝。ROS、MDA等氧化代謝產物與濕熱痰濁密切相關，濕邪其性黏滯重濁，是體內臟腑功能失調、氣機紊亂的病理性產物。痰是機體物質代謝失調生成并積累的各種病理性生化物質，因此濕熱痰濁等病理因素與現代醫學意義上的氧化應激產物存在一致性。現代研究也發現［13］，黃連素對由自由基引起的脂質過氧化、DNA斷裂、蛋白質氧化降解有保護作用，具有很好的抗氧化活性。楊小玉［14］研究結果表明，黃連素可以降低高脂高熱飲食誘導的胰島素抵抗大鼠模型血清中MDA等氧化應激產物的含量，改善其內質網應激狀態，提高胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性。綜上所述，在脂肪肝的防治過程中，黃連素清熱燥濕屬性與脂肪肝濕熱蘊結證關系密切，其現代醫學理論基礎可能與黃連素清除氧化應激產物、發揮其抗氧化活性有關。

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