論中醫科學研究中的知識性偏倚?

劉艷驕，張潤順，汪衛東，王映輝，林穎娜，馮 帆，王旭湞

(中國中醫科學院廣安門醫院心理科&睡眠醫學科，北京 100053；北京市中醫心理研究所、北京市中醫睡眠診療中心，北京 100053)

醫學研究中偏倚是指在臨床研究中，研究結果總會或多或少地偏離真實情況，這種偏離我們稱之為誤差(error)。但在中醫研究中人們很容易忽略的是因中醫醫生對古代經驗的理解，以及醫生個體對中醫理論及中藥認識角度的不同所產生治療效果的偏倚，以及由此造成研究數據的誤差，這就是我們所提出的知識性偏倚。本文就知識性偏倚的有關問題進行探討。

1 知識性偏倚的概念及與一般偏倚的關系

1.1 知識性偏倚概念的提出

在中醫藥科學研究中我們發現，對待一種疾病不同的中醫會提出多種證候類型，而同一證候類型中所表現的癥狀不同就會有不同的結果，而且研究數據往往不能重復，或重復后療效不如發表論文中的療效。由此我們認為，這是不同中醫對中醫知識理解不同所造成的。一般認為，知識是指人們對某個事物的熟悉程度，它可能包括事實、信息、描述或在教育和實踐中獲得的技能，它可能是關于理論的也可能是關于實踐的。中醫知識的積累既有傳統教科書的知識，也有臨床實踐或者跟師學習的領悟。臨床實踐發現，不同的中醫醫生在臨床實踐中針對同一種疾病所使用的藥物一樣，但對藥物的理解不一樣，這就是中醫治病的個體差異，也是療效產生差異的根源之一，因此中醫藥研究中知識性偏倚的發生不可避免。

我們結合對中醫思維科學的研究提出了知識性偏倚的概念，并把它定義為：“人們對于某種事物的熟悉程度在實踐過程中，由于不同時間、不同地域、不同授受人群的不同而產生的認識偏差、認知偏差的出現，導致科研結果的數據偏差。”它集中反映了人們對知識的理解程度，包括認識事物本身的文化水平、接受知識的途徑。知識性偏倚通常可以在專業領域內發生，也可以發生在不同專業人對某一專業知識的認識。由于認識偏差的存在，導致在臨床實踐中提出的理論見解不同、應用中藥劑量的大小不同、對治療周期的判斷不同、預后結果的不同，最后的研究結果也不同。我們認為在中醫藥研究中，知識性偏倚是中醫藥研究數據無法重復或者重復不完整的重要原因。

1.2 知識性偏倚與一般偏倚的關系

知識性偏倚從科研研究一開始就發生了，到研究結果出來時已經是今非昔比了，它是造成研究結果不確切的一個重要原因，又往往被人們所忽略。特別是傳統學科范圍內尤其容易發生，因為古今的文字表述意義并不完全一樣，就造成了對知識理解的錯誤。而一般已經明知的偏倚大多數是統計學意義上的偏倚，是以數字的差別為前提的。概念的理解錯誤導致研究數據的判斷錯誤。

臨床研究中的偏倚一般分為三類，即選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚,大多數出現于研究設計階段，指由于研究對象選擇不當而使研究結果偏離真實情況而產生偏倚。研究設計上的缺陷是選擇偏倚的主要來源，在確定研究對象時表現得最為突出。常見的情況是在研究開始時實驗組和對照組就存在除診療措施以外的差異，并缺乏可比性。這種選擇性偏倚考驗著醫生對疾病的認識程度，而不同的中醫對科研方法學的熟練程度在某種意義上決定著對選擇人群的看法。對于某方來說，它可能都是治療發熱，但到底應用于哪種發熱，怎樣選擇研究樣本？不同的研究人員有不同的內在標準，更由于地域的不同，選擇藥物劑量就有很大的差異。

信息偏倚又稱觀察偏倚、測量偏倚，是指研究過程中進行信息收集時產生的系統誤差。測量方法的缺陷、診斷標準不明確或資料的缺失遺漏等都是信息偏倚的來源。 這種信息偏倚可以通過數學的方法加以彌補，從而使數據恢復到理想結果的范圍內。

由于N個外來因素而掩蓋或夸大了研究因素與疾病的聯系，從而部分或全部歪曲兩者間的真實聯系，稱之為混雜偏倚(confounding bias)，引起混雜的因素稱為混雜因子(confounder)。在臨床實踐中，混雜偏倚經常可以見到，如同樣使用麻黃，產地不同、地域人群不同、使用的醫生不同所產生的結果不同，更重要的是從事中醫臨床科研的醫生是否進行了必要的科研訓練。

2 科學研究中偏倚的特點

在不同的學科中對偏倚的解釋差別不大，統指與目標有所偏離的意思。在臨床醫學研究中涉及偏倚的問題主要有：臨床研究中誤差的來源可以分為兩類：一類是隨機誤差(random error)，一類是系統誤差(systematic error)。隨機誤差是由于抽樣誤差所引起的，其大小可以用統計學方法進行估計，但沒有方向性。也就是說，這種誤差的存在使研究結果隨機地高于或小于真值。系統誤差即是指研究結果系統地偏離了真實情況。與隨機誤差不同，系統誤差總是造成研究結果高于或低于真值，因而具有方向性。由于在研究工作中定量估計偏倚的大小很困難，而確定偏倚的方向卻相對較容易。當偏倚使研究結果高于真值時，稱之為正偏倚，反之，偏倚使研究結果低于真值時，稱之為負偏倚。不論是正偏倚還是負偏倚，都會導致醫學研究中數據無法重復。醫學研究要求一致性、隨機抽樣、隨機分組，即便這個過程很嚴謹，但由于知識性的原因，其他人看過文章后再進行臨床實踐時，總覺得一種很嚴謹的科研設計在臨床實踐中卻沒有那么可靠，更何況還有發表文章過程所帶來的偏倚。特別是所謂越嚴謹的中醫辨證越無法復制其結果，因為研究者根本找不到委托研究者所提供的中醫證候類型，這樣的研究結果只能是接受委托研究單位的人作假，或者不準確地選擇研究樣本。更別說是知識性偏倚，連理論設計都偏倚了。

發表偏倚屬于信息偏倚。Gordan H.Guyatt等認為：“即使單個研究設計和實施都很完美，但因系統評價作者或指南制定者未能正確鑒別納入研究，合成研究結果仍可能帶來有偏倚的估計。理論上，未找到的研究比納入的研究會系統性高估/低估獲益效應值。實際上，“陰性結果”研究問題更常見，缺失“陰性結果”研究會增大估計效應值的偏倚。未找到的研究一般是尚未發表或不完整發表(如摘要或論文)的研究——方法學家稱之為“發表偏倚”現象。[1]”

3 知識性偏倚的成因

3.1 學習深度的影響

由于獲取知識途徑的差異而不同，在這個基礎上進一步經過臨床實踐的驗證，對原有知識的再認識的深度不同，對術語、藥物性味、藥理藥化等相關知識的理解不同而發生偏移。中醫教科書上認為生麥芽、炒稻芽屬于健脾消食類中藥，而在某些中醫醫案中就認為生麥芽、炒稻芽是疏肝解郁的中藥。在臨床中經常看見很多老中醫就是這樣應用，我們這樣應用后患者的肝郁癥狀也很快得到解除。

3.2 地域的影響

在中國東北地區冬季氣候嚴寒，當地醫生使用辛溫解表藥物的劑量相對較大，而在南方陰雨地區，醫生使用辛溫解表藥物的劑量相對較小，所有這些地區雜志發表的文章，對辛溫解表藥物的認識完全不同。新疆細辛與遼寧細辛的用量不同，盡管有時功效表述有類似之處，但作用完全不同，因為藥物的品種不一樣。

3.3 文化的影響

一個學者對于專業知識的理解，與其所有接受的文化影響有很大的關系。現今人們吸收大量世界各國的知識，特別是對傳統知識的理解呈現多元的特性，因而如果不是一個非常嚴謹的科研團隊工作，即便是以協作組形式的聯合研究，也很容易產生知識性的偏倚。曾經有一個課題組，因協作方是純粹的西醫，其對中醫治療方法的理解與中醫完全不同，因而對疾病的判斷往往從自己的專業出發，而沒有從中醫的角度出發來認識疾病，盡管是同樣的研究方案，但對其研究結果始終持懷疑態度，而主持方也懷疑協作方的研究數據是否可靠。

4 知識性偏倚產生的結果

4.1 不同地區、學術流派，中醫理論有一定的特殊性

知識性偏倚最重要的結果是使研究者在對疾病研究過程中臨床療效的起效時間和起效結果產生偏倚。同樣是感冒，在中國東北地區麻黃的用量可能是海南用量的5倍或者更多。現在中醫學中存在很多因地域原因或者傳承關系而產生的各種流派，這導致不同學術流派對中醫理論的認識有其特殊性，在某種程度上影響了臨床療效。火神派的理論更適合四川及周邊地區，而對其他地區就有些不適宜。

4.2 不同醫生對藥物功能及用量理解不同

在睡眠障礙中醫臨床實踐中，知識性偏倚的產生是經常性的，一個從事睡眠研究的人和一個非睡眠專業的人對于某味藥的理解是截然不同的。如麻黃，經典教科書上的表述是發汗解表、宣肺平喘、利水消腫，但在睡眠障礙的臨床實踐中麻黃則是典型的促覺醒藥物，因為它含有促進覺醒的成分。這是基于中藥藥理學的考慮，當中藥藥理學與臨床中藥學的表述相一致時臨床療效就好。

4.3 不同醫生對四診信息有所不同

經驗決定結果，同樣是失眠，A醫生看這個病人的舌苔是黃的，B醫生看就是薄白少苔，C醫生看則是黃白相間。前者是瀉火，中者是養陰，后者則是瀉火和養陰并舉，結果主要藥物一樣，治療效果也會完全不同。

4.4 不同醫生對療效判定原則存在一定差異

現代醫學對疾病的診斷建立了很多的標準，作為中醫醫生來說，僅僅依靠傳統觀念、傳統診斷去進行治療，還是學習現代睡眠醫學知識，特別是診斷的確定，對臨床療效的判定原則存在一定差異。從中醫學來說，只有失眠癥一個診斷，而在睡眠障礙的國際分類中，僅失眠癥就有心理生理性失眠癥(Psychophysiological Insomnia)、調節性失眠(急性失眠)( Adjustment Insomnia (Acute Insomnia ))、異常性失眠癥(Paradoxical Insomnia)、原發性失眠癥(Idiopathic Insomnia )等。如果僅憑患者的表述，診斷就會不夠明確甚至是錯誤。如睡眠時相前移綜合征、睡眠時相后移綜合征、睡眠衛生不良等，都很容易誤診為失眠，其臨床治療是完全不同的。

4.5 醫生的個體實踐經驗不同

中醫的臨床思維是在臨床實踐中發現、提升的經驗，要學會站在學科的角度去審視診治疾病中的臨床用藥規律。靈感思維可以增加療效并帶來成功。筆者從吃拉面中發現了物理學中的膜原理在中醫治療失眠癥中有助于提高療效，因為很多治療失眠癥的藥物含有揮發油，利用膜原理可以減少煎煮過程中揮發油的損失，進而提高療效，同樣的處方經筆者巧妙地處理療效都得到提高[2]。

5 知識性偏倚對中醫科研的影響

5.1 影響科研數據的質量

臨床研究人員在未經過系統的科研前培訓便馬上開展科學研究，很容易產生知識性偏倚，因為他們缺少對醫學科學研究的專門訓練。醫學研究中強調一致性的原則，就是要求注重研究的質量，在研究開始時要從專業的角度進行系統的培訓是必要的，不論中醫還是西醫，盡管是很普通又很常用的藥物，在臨床實踐中也會產生很大的意見分歧，設立有效的質量檢查程序和專門的質量監督員是必要的。

5.2 影響研究成果的解析與判斷

知識性偏倚很容易影響研究結果的解析。中醫教科書《中藥學》中對消食藥應用注意事項中的解釋有：“一般食積停滯，常用山楂、六曲；癥情較重者宜用雞內金，輕者多用麥芽、谷芽等。但在很多老中醫的經驗中，生麥芽的作用是疏肝解郁，如張聿青醫案、蕭龍友醫案、程門雪醫案都有類似的表述，難怪前人治療抑郁癥的患者多加入這些藥物，就不難理解了。

5.3 影響中醫學術的創新

傳統的認識大多數是正確的，但是如果不把傳統的知識加以擴展就會影響中醫的創新。現代中西醫結合研究中把活血化瘀藥物分成不同的級別實際上就是一種創新，同樣如果我們不把麻黃的促覺醒功能寫入教科書也會使人們墨守成規，不會取得較好的療效。黃芪降低尿蛋白的功能盡人皆知，但持續使用黃芪可導致病人出現失眠卻被忽略了，如果把長期使用黃芪導致的失眠作用寫進相關的書籍，就會減少很多腎病患者的失眠現象。

6 減少或消除知識性偏倚的策略

知識性偏倚對研究內容及研究結果均有可能產生影響，為此中醫臨床科研中必須盡可能地避免或減少知識性偏倚，根據知識性偏倚產生的原因，建議采用如下措施：一是我們新近提出的知識性偏倚是從臨床的角度出發的，解決知識性偏倚的基本方法是把專業性的研究課題交給專業人員進行；對于非專業人員或者剛剛進入本專業的研究人員來說，必要的臨床培訓是必須的。加強科研人員管理，嚴格制定研究者的標準，加強培訓，反復培訓，問題導向培訓，培訓結合考核，直到研究者對知識的理解基本相同；二是加強本專業中醫臨床思維的訓練也是必要的，把非專業人員變成專業人員的過程中，學習專科的知識是必要的。特別是專科醫生對臨床應用中藥的理解，有助于解決知識性偏倚的錯誤。加強溝通與交流，不同的人員加強溝通，交流工作經驗及體會，統一思想，提高認識；三是通過相同的中醫臨床思維訓練，可以有效地避免知識性偏倚的產生，有助于提高臨床療效，臨床新藥的發現需要注意糾正知識性偏倚帶來的后果，這樣才能把非共性的知識變成共性的知識體系；四是完善相關標準的制訂。在熟悉科研工作的基礎上，制定臨床研究手冊、編寫技術規范、制定相關標準、參考國際標準、完善研究路線等，都是避免知識性偏倚的重要措施；五是深入研究相關問題。如疾病的定義、疾病的診斷、藥物品種、藥物安全性問題，都需要相關方面的知識，可以通過實驗或臨床研究加以證實。

未來的醫學科學研究需要首先從研究者抓起，要培養一批只做臨床科研而不直接參與臨床治療的專業科研隊伍，或者采用我們目前正在研究并完善的臨床科研一體化的研究模式，就會極大地改變知識性偏倚的產生。

[1] Gordon H. Guyatt，Andrew D. Oxman，Victor Montori，et al.GRADE指南：Ⅴ. 證據質量評價——發表偏倚[J].中國循證醫學雜志，2011,11(12)：1430-1434.

[2] 周立美，劉艷驕.基于中醫思維科學方法的失眠癥理論與臨床研究[D].北京：中國中醫科學院碩士學位論文，2013：26.