長療程利奈唑胺致全血細胞減少1例臨床分析

劉建清 吳國蘭 陳曉紅* 林劍東

（福建省醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省福州肺科醫(yī)院，福建 福州 350008）

長療程利奈唑胺致全血細胞減少1例臨床分析

劉建清 吳國蘭 陳曉紅* 林劍東

（福建省醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省福州肺科醫(yī)院，福建 福州 350008）

長療程；利奈唑胺；全血細胞減少

利奈唑胺(linezolid)為惡唑烷酮類抗菌藥物，是繼磺胺類和喹諾酮類后上市的又一類全新合成抗菌藥物，該藥主要用于控制耐萬古霉素革蘭陽性球菌所引起的感染。最近研究顯示，利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）作用，對耐藥菌株也顯示了強大的抗菌活性。近年來隨著利奈唑胺在臨床上的應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報道逐漸增多，利奈唑胺致血小板減少和白細胞減少的不良反應(yīng)均已有報道，但全血細胞減少較為少見。我院長療程應(yīng)用利奈唑胺治療1例難治性結(jié)核性腦膜炎出現(xiàn)全血細胞可逆性減少，現(xiàn)將臨床資料整理報道如下。

1 病例摘要

患者女性，20歲，因“頭痛、胡言亂語伴嘔吐3 d”于2012年11月9日入院。既往2年余前患有“結(jié)核性腦膜腦炎、血行播散性肺結(jié)核”，就診我院予“3HRZE/15HRE”方案抗結(jié)核等治療后癥狀改善，復(fù)查胸部CT及顱腦MRI均提示病灶較前明顯吸收，但2010年10月9日腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)陽性，藥敏提示INH、RPF、EMB及SM均耐藥，且治療過程中因多次出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等多種不良反應(yīng)，經(jīng)多次調(diào)整，后按24PasThMZE方案抗結(jié)核治療，期間出現(xiàn)腦積水，行Ommaya儲液囊置入及側(cè)腦室外引流術(shù)，于2011年11月27日查腦脊液培養(yǎng)結(jié)核分支桿菌陽性，藥敏示對SM、INH、RFP、EMB均敏感，加用異煙肼、利福平抗結(jié)核，但后因肝功能損害、心因性嘔吐停用，改為DML2Amx/ClvZ方案抗結(jié)核治療至2012年10月自行停藥。既往無血液系統(tǒng)疾病史，無藥物及食物過敏史。查體：生命征平穩(wěn)。神志模糊，對答不切題，滿月面容，軀干及四肢均可見紫紋，全身皮膚黏膜未見皮疹、瘀點及紫癜。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4 mm，對光反射靈敏。頸抵抗，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及雜音。腹膨隆，腹肌軟，四肢肌力及肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，巴氏征、克氏征、布氏征陰性。入院診斷：結(jié)核性腦膜炎（復(fù)發(fā)）?入院后行腰椎穿刺術(shù)，查腦脊液及側(cè)腦室穿刺液常規(guī)均示白細胞、蛋白數(shù)高，糖明顯減低，氯化物正常；腦脊液TB-DNA陽性，診斷為結(jié)核性腦膜炎（復(fù)治），于2012年11月15日始予HRZPaMAmx/Clv方案抗結(jié)核治療。治療2周后復(fù)查腦室液常規(guī)示白細胞及蛋白數(shù)較前明顯升高，氯化物減低，因患者既往有結(jié)核性腦膜腦炎史，曾使用過乙胺丁醇（E）、阿米卡星（AK）、對氨基水楊酸鈉（Pas）、吡嗪酰胺（Z）、莫西沙星（M）、異煙肼（H）、利福平（R）、阿莫西林克拉維酸鉀（Amx/CLv）、對氨基水楊酸異煙肼（D）、利福噴汀（L2）、克拉霉素（C）、利奈唑胺（Lzd）等多種抗結(jié)核藥物，考慮抗結(jié)核治療效果欠佳，加用利奈唑胺（600 mg、q12h、靜脈滴注）、阿米卡星（0.4 g、qd）加強抗結(jié)核治療后腦脊液指標(biāo)逐漸改善。但加藥后2周后出現(xiàn)白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)和血紅蛋白數(shù)減低（表1），加用鯊肝醇升白細胞后稍改善。加藥后24 d開始出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，加藥1個月時全血細胞均減低，將利奈唑胺減至600 mg、qd、靜脈滴注，余抗結(jié)核藥繼續(xù)應(yīng)用。利奈唑胺減量后3 d白細胞、血小板數(shù)回升，紅細胞數(shù)及血紅蛋白數(shù)仍進行性減低；減量后1周白細胞、血小板計數(shù)再次減低，予人粒細胞刺激因子升白、利可君升血小板。第60天和第75天時血常規(guī)均提示重度貧血，分別輸注懸浮紅細胞；治療第80天復(fù)查白細胞、紅細胞、血紅蛋白再次減低，停用利奈唑胺，停藥1周后復(fù)查白細胞、血小板計數(shù)正常，紅細胞計數(shù)及血紅蛋白數(shù)亦較前改善，停用利奈唑胺17 d血細胞數(shù)及血紅蛋白基本正常；期間患者無皮膚黏膜出血和臟器出血如消化道出血等表現(xiàn)，無溶血性貧血表現(xiàn)，多次查凝血指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

2 討 論

本例為難治性結(jié)核性腦膜炎患者，既往曾先后應(yīng)用過多種藥物抗結(jié)核治療，此次結(jié)核性腦膜炎復(fù)發(fā)，入院后予HRZPaMAmx/Clv方案抗結(jié)核治療后效果差，加用利奈唑胺、阿米卡星加強抗結(jié)核治療，治療期間出現(xiàn)全血細胞減低，且排除溶血及出血情況后，將利奈唑胺減量后仍出現(xiàn)白細胞、紅細胞計數(shù)及血紅蛋白數(shù)減低，至最終利奈唑胺停藥后全血細胞數(shù)方才逐漸恢復(fù)正常。患者在應(yīng)用利奈唑胺同時聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星、異煙肼、利福平、阿米卡星、阿莫西林克拉維酸等多種藥物抗結(jié)核治療。據(jù)藥物說明書顯示莫西沙星、異煙肼、阿米卡星克拉維酸均可引起白細胞、血小板減少等不良反應(yīng)，但本例患者在停用利奈唑胺而繼續(xù)應(yīng)用莫西沙星等其他并用抗結(jié)核藥物時，白細胞、紅細胞計數(shù)及血小板數(shù)逐漸恢復(fù)正常，考慮其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)由利奈唑胺所致。全血細胞減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血白細胞＜4.0×109/L，血小板100×109/L，男性紅細胞＜4.0×109/L，血紅蛋白＜120 g/L，女性紅細胞＜3.5×1012/L，血紅蛋白＜110 g/L[1]。在患者全血細胞減少時，雖然高度懷疑利奈唑胺所致的藥物不良反應(yīng)，因該患者為難治性結(jié)核性腦膜炎，絕大多數(shù)抗結(jié)核藥均已使用過，且多數(shù)藥物使用時間均較長，目前可供選擇的藥物受限，不得不繼續(xù)使用利奈唑胺。

利奈唑胺最常見的不良事件有腹瀉（不同研究中發(fā)生率為2.8%～11%）、頭痛（不同研究中發(fā)生率為0.5%～11.3%）和惡心（不同研究中發(fā)生率為3.4%～9.6%）。當(dāng)劑量最高達到600 mg每12 h 1次，最長達28 d時，利奈唑胺與血小板減少相關(guān)（發(fā)生率范圍為0.3%～10%）。此外，近年來也出現(xiàn)血清素綜合征、乳酸酸中毒等[2]罕見不良反應(yīng)的報道。

Meagher等[3]在Ⅲ期陽性藥物對照的臨床研究中，回顧性調(diào)查了2046例接受利奈唑胺治療的患者，接受療程最長達28 d的7個Ⅲ期陽性藥物對照臨床研究，貧血、血小板減少和白細胞減少的發(fā)生率分別為9%、4.1%和4.7%。利奈唑胺對骨髓造血功能影響的機制目前尚不清楚，有限的資料提示對血細胞三系影響的機制可能存在不同。有學(xué)者認為可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，原因是發(fā)生血小板減少的患者巨核細胞正常或增多，由此推測，利奈唑胺進入血液后與血漿蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機體產(chǎn)生特異性利奈唑胺依賴性抗血小板抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性吸附在血小板上，激活補體，從而引起血小板結(jié)構(gòu)和功能的破壞。此外從利奈唑胺作用機制分析：利奈唑胺主要與細菌核糖體大單位結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，而該部位與氯霉素結(jié)合部位有部分重疊，氯霉素骨髓抑制的機制是與線粒體核糖體結(jié)合，因此推測利奈唑胺可能也與線粒體核糖體結(jié)合，而抑制線粒體蛋白的合成，發(fā)生氯霉素樣的紅細胞生成抑制[4,5]。Bernstein等[4]曾報道1例應(yīng)用利奈唑胺致貧血和血小板減少的病例，骨髓象檢查顯示患者骨髓存在環(huán)形鐵粒幼紅細胞和空泡原紅細胞，巨核細胞數(shù)量及形態(tài)均正常，故認為利奈唑胺引起貧血和血小板減少的作用機制與免疫介導(dǎo)相關(guān)，而不是骨髓抑制。

血紅蛋白是由血紅素和珠蛋白組成。應(yīng)用利奈唑胺可能會引起暫時性藥源性血紅素基因突變，會導(dǎo)致患者正細胞性貧血、小細胞性貧血和巨幼細胞性貧血等類型貧血的發(fā)生。據(jù)此推測利奈唑胺使紅細胞降低可能是影響了血紅素的代謝通路為主導(dǎo)作用，而非骨髓抑制為主。另外，用利奈唑胺治療會阻斷線粒體蛋白合成途徑，這也可能是導(dǎo)致鐵粒幼紅細胞性貧血產(chǎn)生的重要因素[6]。

全血細胞減少是否與利奈唑胺的療程有關(guān)，目前鮮有報道，但是僅對于血小板減少，目前的研究結(jié)果不一。Rao等[7]報道證實長時間使用利奈唑胺(>14 d)可使血小板減少癥的并發(fā)率從2.9%增加至4.1%，血小板減少癥是逐步出現(xiàn)的，發(fā)生在利奈唑胺治療開始后平均40 d。本例患者用藥第24天開始出現(xiàn)血小板減少，最低值出現(xiàn)在第36天，而后繼續(xù)使用利奈唑胺情況下，血小板數(shù)逐漸恢復(fù)正常，另在利奈唑胺減量后血小板曾有上升趨勢，持續(xù)用藥后再次減低。提示利奈唑胺相關(guān)血小板減少的發(fā)生率不會隨著療程延長而增加，血小板減少的發(fā)病機制與用藥總量無關(guān)。本例患者在使用利奈唑胺后出現(xiàn)白細胞、紅細胞及血紅蛋白等減低，在利奈唑胺減量后紅細胞及血紅蛋白仍呈下降趨勢，雖白細胞計數(shù)曾有回升，但隨著療程延長再次出現(xiàn)白細胞計數(shù)減少，故認為白細胞、紅細胞及血紅蛋白減少與利奈唑胺療程有關(guān)。另外，高齡、原發(fā)病病情危重也是利奈唑胺致血小板減少的危險因素[8]。

臨床上在使用利奈唑胺期間需注意不良反應(yīng)的監(jiān)測，尤其為長療程、高劑量和高齡患者用藥，每周查血常規(guī)，監(jiān)測血小板、白細胞等水平，以便及時發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，及時處理。

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[3] Meagher AK.Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate—use program[J].Antimicrob Agents Chemother,2003,47(2):548-553.

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R978.1

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1671-8194（2014）23-0287-02

*通訊作者：E-mail:cxhong6886@126.com