干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤的給藥間隔臨床研究

趙 輝 金 濤 徐海萍

（沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110013）

干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤的給藥間隔臨床研究

趙 輝 金 濤 徐海萍

（沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110013）

目的探討不同給藥間隔對(duì)干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤臨床療效的影響，尋找臨床應(yīng)用的推薦方案。方法骨髓增殖性腫瘤應(yīng)用干擾素α治療的98例患者隨機(jī)分組為普通制劑每日應(yīng)用組、隔日應(yīng)用組、長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用組，監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中血常規(guī)相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)、bcr/abl-p210融合基因或jak2-v617f點(diǎn)突變定量檢測(cè)，同時(shí)觀察用藥初期發(fā)熱、頭痛、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和程度。結(jié)果對(duì)三組患者相關(guān)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、相關(guān)基因定量百分?jǐn)?shù)、臨床緩解分級(jí)3類(lèi)指標(biāo)進(jìn)行SPSS11.0多參數(shù)樣本χ2檢驗(yàn)，三組無(wú)顯著差別。用藥初期不良反應(yīng)在連續(xù)應(yīng)用、隔日應(yīng)用兩組中無(wú)明顯差別，長(zhǎng)效制劑組較其他兩組在發(fā)生頻率和程度顯著低下。結(jié)論干擾素α連續(xù)應(yīng)用與隔日應(yīng)用無(wú)療效差別，推薦使用普通制劑隔日應(yīng)用方案。

干擾素α；骨髓增殖性腫瘤；給藥間隔

骨髓增殖性腫瘤（MPN）包含慢性髓細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化，這一類(lèi)疾病共同特點(diǎn)是成熟髓系細(xì)胞克隆性增生，免疫性骨髓損傷不明顯，病情發(fā)展緩慢。這類(lèi)疾病的治療大多采用以改善生存質(zhì)量的對(duì)癥措施為主，均可應(yīng)用干擾素α以改善癥狀延長(zhǎng)生存，療效明顯。干擾素α是生物制劑，對(duì)機(jī)體的作用復(fù)雜，目前尚未完全明確其機(jī)制，臨床應(yīng)用的方式方法尚未完全統(tǒng)一，本研究旨在探討不同給藥間隔對(duì)干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤臨床療效的影響，尋找臨床應(yīng)用的推薦方案。

1 資料與方法

1.1 病例資料

我單位從2010開(kāi)始至2013年底，骨髓增殖性腫瘤應(yīng)用干擾素α治療的98例患者，其中慢性髓細(xì)胞白血病6例，真性紅細(xì)胞增多癥70例，原發(fā)性血小板增多癥22例。

1.2 治療方法

98例患者隨機(jī)分組，a組為連續(xù)應(yīng)用組（42例）：300萬(wàn)單位（30 μg）干擾素α，每日一次皮下注射，b組（44例）為300萬(wàn)單位（30 μg）干擾素α，隔日1次皮下注射，c組（12例）為50 μg聚乙二醇干擾素α，每周1次皮下注射。三組總療程均為3個(gè)月，a、b組使用的干擾素為隨機(jī)選擇干擾素α1b（運(yùn)德素，北京三元）、干擾素α2b（利分能，哈藥），c組為聚乙二醇干擾素α2b（佩樂(lè)能，先靈葆雅）。監(jiān)測(cè)指標(biāo)為用藥過(guò)程中血常規(guī)相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)、bcr/abl-p210融合基因或jak2-v617f點(diǎn)突變定量檢測(cè)，同時(shí)觀察用藥初期發(fā)熱、頭痛、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和程度。分別在用藥前，用藥1、2、3個(gè)月3個(gè)時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

骨髓增殖性腫瘤應(yīng)用干擾素α治療的98例患者，91%（90/98）病例完成全部3個(gè)時(shí)點(diǎn)的檢測(cè)，全部病例均完成3個(gè)月療程，顯效率40%，總有效率85%，其中真性紅細(xì)胞增多癥總有效率70%，原發(fā)性血小板增多癥92%。22例原發(fā)性血小板增多癥中14例為jak2-v617f陽(yáng)性，8例在第3個(gè)月的檢測(cè)中表現(xiàn)出jak2-v617f百分?jǐn)?shù)下降，其中2例jak2-v617f轉(zhuǎn)陰。70例真性紅細(xì)胞增多癥中67例為jak2-v617f陽(yáng)性，21例在第3個(gè)月的檢測(cè)中表現(xiàn)出jak2-v617f百分?jǐn)?shù)下降，其中7例jak2-v617f轉(zhuǎn)陰。用藥初期的發(fā)熱、頭痛、乏力等不良反應(yīng)在普通制劑每日和隔日應(yīng)用的兩組中無(wú)明顯差別，長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用的患者組較其他兩組在發(fā)生頻率和程度顯著低下。對(duì)三組患者相關(guān)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、相關(guān)基因定量百分?jǐn)?shù)、臨床緩解分級(jí)3類(lèi)指標(biāo)進(jìn)行PASS11.0多參數(shù)樣本χ2檢驗(yàn)，三組無(wú)顯著差別。

3 討 論

目前干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤（MPN）的給藥方法一般為300萬(wàn)單位（30 μg），每日1次皮下注射，1個(gè)月后可改為隔日1次，總療程3個(gè)月以上。也有學(xué)者采用300萬(wàn)單位（30 μg）隔日或500萬(wàn)單位（50 μg）隔2日1次皮下注射，理由是干擾素受體在外源干擾素作用下會(huì)反應(yīng)性下調(diào)，連續(xù)應(yīng)用易致藥物耐受。Maxwell等[1]應(yīng)用干擾素α治療慢性髓細(xì)胞性白血病時(shí)檢測(cè)到在干擾素α首次給藥24 h后，受體的平均結(jié)合水平下降10%，在整個(gè)治療過(guò)程中持續(xù)下降，5次給藥后每個(gè)細(xì)胞受體數(shù)量可從600降至約75，停藥后結(jié)合力可恢復(fù)。Nakajima等[2]觀察到干擾素α治療慢性乙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中受體受體數(shù)目下降，治療結(jié)束后受體數(shù)目恢復(fù)到治療前水平。目前關(guān)于干擾素α治療過(guò)程中受體下調(diào)的機(jī)制尚不完全清楚。Kumar等[3]發(fā)現(xiàn)，SCFhos泛素蛋白酶可能參與調(diào)節(jié)配體介導(dǎo)的受體蛋白溶解和內(nèi)化機(jī)制。受體結(jié)合力的降低可能是由受體下調(diào)所致，提示在臨床應(yīng)用中在維持生物學(xué)效應(yīng)方面應(yīng)考慮受體下調(diào)因素。為觀察不同給藥間隔的實(shí)際臨床療效，我單位從2010開(kāi)始到2013年底，對(duì)骨髓增殖性腫瘤應(yīng)用干擾素α治療的98例患者隨機(jī)按普通制劑每日應(yīng)用，普通制劑隔日應(yīng)用，長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用，三種應(yīng)用方式在短期內(nèi)（3個(gè)月）相關(guān)療效指標(biāo)無(wú)顯著差別。每日應(yīng)用干擾素α的方式雖能維持體內(nèi)相對(duì)隔日應(yīng)用更高的血藥濃度，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體內(nèi)干擾素受體表達(dá)數(shù)量的下調(diào)抵消了較高血藥濃度帶來(lái)的效應(yīng)，隔日應(yīng)用雖平均血藥濃度低，但給藥間隔期間有足夠低的血藥濃度，有利于干擾素受體表達(dá)數(shù)量的恢復(fù)。干擾素受體與血藥濃度共同決定著臨床效應(yīng)[4]，從臨床的實(shí)際效果來(lái)看，隔日應(yīng)用和每日應(yīng)用沒(méi)有表現(xiàn)出差別。聚乙二醇干擾素α為長(zhǎng)效制劑，干擾素α在皮下持續(xù)釋放，有獨(dú)特于普通制劑臨床效果[5]，在實(shí)際應(yīng)用中每周50 μg的藥量等同于每日30 μg普通制劑用藥的療效。從不良反應(yīng)的角度看，應(yīng)用干擾素初期的發(fā)熱、頭痛、乏力等不良反應(yīng)普通制劑每日應(yīng)用組和普通制劑隔日應(yīng)用組無(wú)差別，長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用組明顯程度輕、發(fā)生頻率低。結(jié)合臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生概率和患者依從性，長(zhǎng)效制劑每周應(yīng)用1次的方案最優(yōu)。聚乙二醇干擾素α的發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)很少出現(xiàn)，程度明顯輕，并且每周1次用藥，患者依從性好，唯價(jià)格較普通干擾素昂貴限制了在臨床的廣泛應(yīng)用。結(jié)合費(fèi)用因素和患者依從性，干擾素α治療骨髓增殖性腫瘤的臨床推薦治療方案為300萬(wàn)單位（30 μg）隔日1次皮下注射。另：在我們98例臨床應(yīng)用中，有3個(gè)病例出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板顯著低于正常值，其中1例近似再生障礙性貧血，減量或停藥后均逐漸恢復(fù)，應(yīng)警惕。

[1] Maxwell BL,Talpaz M,Gutterman JU.Down-regulation of peripheral blood cell interferon receptors in chronic myelogenous leukemia patients undergoing human interferon (HuIFNalpha) therapy[J].Int J Cancer,1985,36(1):23-28.

[2] Nakajima S,Kuroki T,Shintani M,et al.Changes in interferon receptors on peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis B being treated with interferon[J].Hepatology, 1990,12(6):126l-1265.

[3] Kumar KG,Tang W,Ravindranath AK,et al.SCF(HOS) ubiquitin ligase mediates the ligand-induced down-regulation of the interferon-alpha receptor[J].EMBO J,2003,22(20):5480-5490.

[4] 范玉琛,王凱,吳娟.干擾素α治療慢性病毒性肝炎中干擾素受體調(diào)節(jié)的作用[J].中華傳染病雜志,2007,25(1):57-58.

[5] 徐勇,黃仁魏.聚乙二醇化干擾素治療慢性粒細(xì)胞白血病臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].新醫(yī)學(xué),2004,35(4):251-252.

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1671-8194（2014）23-0173-02