系統性硬化癥研究現狀及治療進展

洪文 湯依群

系統性硬化癥研究現狀及治療進展

洪文 湯依群

系統性硬化癥(SSc)是涉及炎癥, 纖維化, 血管病變的多系統自身免疫疾病。臨床上以皮膚增厚和內臟組織進行性纖維化為特征, 常表現為雷諾現象、肺動脈高壓、肺組織纖維及腎危象等致死性內臟損害, 根據其皮膚病變的程度及病變累及的部位, 可分為局限性和彌漫性。該病發病率和死亡率高, 以女性為主女:男=(4.6:1), 以45～60歲為發病高峰, 一般認為系統性硬化癥的發生和遺傳易感性及環境因素相互作用相關, 研究表明遺傳因素占有重要的地位。本文主要討論目前SSc研究現狀及常用藥物的使用。

系統性硬化癥；硬皮病；治療

系統性硬化癥(SSc)或硬皮病是一種慢性自身免疫疾病, 以皮膚纖維化并增厚、內臟牽連為特征。近年來, 對于了解SSc復雜的病理有了很大的進步, 但仍沒有轉化為新的治療。本文根據早期系統性硬化癥前瞻性登記處(PRESS)、歐洲抗風濕聯盟(EULAR)和歐洲硬皮病試驗和研究小組(EUSTAR)的討論結果以及近年來的臨床試驗, 討論SSc的研究現狀及免疫抑制劑, 生物治療, 干細胞移植等治療SSc的應用。

1 系統性硬化癥研究現狀

隨著免疫診斷學的進步, 越來越多的SSc特定的自身抗體已被發現, 研究表明這些自身抗體可以預測臨床特征, 盡管取得了很大的進步, 但仍需要尋找SSc的生物標志物和預后指標。至今為止對SSc所有可行的治療有效性仍有限, 主要原因是SSc的臨床異質性以及SSc的器官并發癥。

SSc是一種復雜的多基因疾病, 最近大規模的全基因組關聯掃描數據證明了主要組織相容性復合體與自身免疫強關聯。最近Pendergrass等［1］研究表明SSc皮膚的全基因組表達異常, 根據患者的全基因組分析, 可以將SSc劃分為纖維增殖型、炎癥型、正常型、局限型。基因組隨時間比較穩定,進一步證明了SSc的臨床異質性。這一發現對于將來SSc患者個體化治療至關重要。

2 系統性硬化癥治療進展

2.1免疫抑制劑

2.1.1環磷酰胺(CTX) CTX可以通過與DNA形成交聯干擾細胞的分化和增殖從而減少B細胞和T細胞, 大量臨床試驗研究表明CTX可以減緩皮膚纖維化和肺功能, 建議口服劑量為2 mg(kg·d), 靜脈注射劑量為500 mg/m2。

2.1.2霉酚酸酯(MMF) MMF近幾年廣泛用于系統性紅斑狼瘡和其他免疫疾病的治療。臨床試驗表明, MMF可以減輕皮膚和肺纖維化進程。最近的指南推薦MMF為治療SSc皮膚增厚的二線藥物, 建議最大劑量為3 g/d。

2.1.3甲氨蝶呤(MTX) MTX可以抑制T細胞和B細胞的克隆增殖。EULAR/EUSTAR推薦MTX治療早期彌漫性SSc皮膚表征。62%的硬皮病專家采用MTX一線治療彌漫性的皮膚增厚。根據以上結果, PRESS建議使用MTX 15～25 mg/周。

2.1.5硫唑嘌呤(AZA) 臨床試驗表明13例早期彌漫性SSc患者接受預期1年的CTX治療后, AZA口服100 mg/d維持MRSS, 如果患者可耐受或者其他藥物無效, 可以選擇AZA治療皮膚纖維化, 口服劑量為2～3 mg(kg·d)。

2.2生物療法

2.2.1抗TGF-β抗體(CAT-192) TGF-β被認為是纖維化疾病重要的細胞因子, 抑制TGF-β可能有治療SSc前景,目前只有一項RCT［2］評價了TGF-β中和抗體的有效性, CAT-192 10 mg/kg, 對于SSc皮膚纖維化及器官病變無顯著性效果。

2.2.2抗TNF-α治療 英夫利昔是一種抗TNF-α的人鼠嵌合單克隆抗體, 臨床實驗表明英夫利昔可以緩解皮膚纖維化, 對其他臨床參數沒有顯著改變。依那西普是可溶性抗TNF-α融合蛋白, 臨床調查發現依那西普對關節炎治療有效, 而對纖維化效果變異很大, 大部分研究者一致認為抗TNF-α抗體不應單獨用于SSc患者的治療。

2.2.3抗CD-20抗體(利妥昔單抗) 臨床試驗證明利妥昔單抗可以改善并穩定SSc患者皮膚纖維化及肺功能。臨床發現利妥昔單抗治療可以顯著改善皮膚病理特征。但仍需要大量RCT結果證明。

2.3造血干細胞移植(HSCT) HSCT用于治療其他治療無效的進行性的SSc或伴有器官病變的SSc, 比較HSCT和傳統的CTX治療比較的RCT［3］, 結果表明9例每月單獨使用CTX(1 g/m2)治療12個月, 8例患者惡化后接受HSCT, 臨床癥狀得到改善。盡管研究表明HSCT后嚴重的免疫抑制比傳統的免疫抑制更有效, 但仍需更多的臨床數據證明。

3 小結

近年來廣泛的臨床和實驗研究增加了作者對SSc發病機制的理解, 一旦充分認識到本病的異質性與預后的標志物,將能夠實現個體化治療。盡管最近在硬皮病的治療方面取得了進展, 仍需要努力發展更為有效的治療SSc的方法。

［1］ Pendergrass SA, Lemaire R, Francis IP, et al.Intrinsic gene expression

subsets of diffuse cutaneous systemic sclerosis are stable in serial skin biopsies.Journal of Investigative Dermatology, 2012, 132(5): 1363-1373.

2014-06-05］

210009 中國藥科大學臨床藥學教研室