歐洲心臟病學會/歐洲糖尿病研究協會2013年糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南解讀與啟示

劉靖 胡大一

●指南解讀

歐洲心臟病學會/歐洲糖尿病研究協會2013年糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南解讀與啟示

劉靖 胡大一

糖尿病在歐洲乃至全球是一個重要的公共衛生問題。2011年歐洲大約有5 200萬人患有糖尿病，2030年將增至6 400萬，并且有一半人口不知道自己患病。此外，還有大量人群處于糖尿病前期狀態。糖尿病患者心血管疾病風險增加，60%以上的糖尿病患者罹患并最終死于心血管疾病。在健康人群中篩查糖尿病、在糖尿病患者中進行心血管風險評估，早期診斷、積極干預是減輕疾病負擔、減少致死、致殘事件的重要策略。

近期，在荷蘭召開的2013年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，ESC和歐洲糖尿病研究協會（EASD）聯合發布了《糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南》（簡稱“歐洲指南”）。“歐洲指南”針對糖尿病、糖尿病前期、心血管風險評估、危險因素控制預防心血管疾病、伴發冠心病、心力衰竭、心律失常、周圍動脈疾病時系統管理進行了闡述。重點是糖尿病合并心血管疾病及心血管風險管理。指南注重循證，所有的診療推薦均采用ESC相關指南普遍采用的證據分級系統，強調“以患者為中心治療”（patient-centred care），建議采用糖化血紅蛋白（HbA1c）結合空腹血糖（FPG）診斷糖尿病并簡化心血管風險評估流程，供臨床醫師制定循證治療決策時參考。指南全文公布在ESC網站[1]。

1 歐洲指南要點解讀

1.1 糖尿病診斷簡化 既往糖尿病診斷多采用世界衛生組織（WHO）標準[2]，采用FPG及餐后血糖結合，其切點（FPG＞7.0mmol/L或者餐后2h血糖＞11.2mmol/L）主要基于糖尿病微血管并發癥視網膜病變發生時的血糖水平。而越來越多的證據顯示，糖尿病大血管并發癥如冠狀動脈事件、腦卒中等在按傳統標準診斷糖尿病之前已經存在。美國糖尿病學會（ADA，1997年、2003年）采用FPG診斷糖尿病，在一定程度上增加了診斷的敏感性，有助于早期識別糖代謝紊亂的患者[3]。HbA1c反映既往6～8周的平均血糖水平，在糖尿病診斷中的價值受到重視。盡管HbA1c的可及性及與FPG診斷糖尿病是否優于餐后2h血糖仍存爭議，HbA1c預測糖尿病存在靈敏度不佳等問題，近年來ADA（2010年）[4]及WHO（2011年）[5]仍相繼建議采用HbA1c作為糖尿病診斷工具（2013版中國糖尿病指南結合國情及HbA1c檢測的具體情況暫不推薦HbA1c作為糖尿病診斷標準）。歐洲指南基本采納了上述標準，建議糖尿病診斷要結合HbA1c和FPG，如果還有疑問，則進行口服糖耐量試驗（OGTT）（Ⅰ，B），可謂“與時俱進”。尤其是對于合并心血管疾病的患者，如果FPG和（或）HbA1c都為非結論性，需要做口服糖耐量試驗（OGTT）來確立糖尿病診斷（Ⅰ，A）。

1.2 糖尿病篩查因人而異 歐洲指南建議將個體納入到如下3類人群中，即普通人群、糖尿病危險人群（如肥胖、高血壓、糖尿病家族史）及心血管疾病人群。對于前二者，建議采用歐洲通行的FINDRISC糖尿病風險評估模型（指標包括年齡、體質指數、腰圍、體力活動、纖維膳食、降壓治療與否、既往血糖異常史，糖尿病家族史）估計未來10年內糖尿病的發生危險。糖尿病高危人群（未來10年糖尿病發生危險＞30%及以上）的患者建議采用OGTT或HbA1c聯合FPG確定是否存在糖尿病。而對于心血管疾病人群則無需應用FINDRISC評估，建議直接采用HbA1c和（或）FPG診斷糖尿病、必要時行OGTT。

1.3 心血管風險評估簡化 歐洲指南不建議使用為普通人建立的危險評分（SCORE）來評估糖尿病患者的心血管風險（Ⅲ，C）。糖尿病被視為冠心病等危癥，因而診斷糖尿病即為高危，糖尿病伴危險因素或靶器官損害為心血管極高危（Ⅱa，C）；在進行糖尿病患者風險分層時，應評估尿白蛋白排泄率（Ⅰ，B）；在特定的糖尿病高風險患者中，可考慮進行無癥狀性心肌缺血的篩查（Ⅱb，C）。

1.4 重視生活方式改變 鼓勵戒煙、經常鍛煉、合理膳食。歐洲指南指出，為預防或減輕糖尿病患者體重超重，任何能夠減少能量攝入的飲食均給予推薦（Ⅰ，B）。每日能量攝入中，總脂肪比例＜35%，飽和脂肪＜10%，單不飽和脂肪酸＞10%。每日膳食纖維應＞40g（Ⅰ，A）。不推薦采用維生素及微量元素補充來預防糖尿病及心血管疾病（Ⅲ，B）。糖尿病患者應每周進行不少于150min的中度以上運動（有氧運動或抗阻訓練，兩者結合效果更好），以預防及控制糖尿病并預防心血管疾病發生（Ⅰ，A）。

1.5 血糖控制個體化 綜合考慮年齡、病程、合并癥等因素確定個體化控制目標。普通患者建議HbA1c降至接近正常（＜7%），以減少微血管并發癥（Ⅰ，A）及心血管疾病（Ⅱa，C）。對于年輕、無心血管疾病、新診斷的糖尿病患者，建議HbA1c控制更低（＜6.0%～6.5%），但不能以低血糖或其他不良反應為代價。而年長、有心血管疾病、病程長的糖尿病患者，為避免低血糖帶來的風險，HbA1c應更加寬松（＜7.5%～8.0%）。犧牲生活質量為代價的強化血糖控制并未帶來心、眼獲益，但低血糖發生率大大增加。對于1型糖尿病，推薦基礎餐時胰島素聯合頻繁的血糖監測（Ⅰ，A），2型糖尿病則優先選擇二甲雙胍（Ⅱa，B）。

1.6 血壓控制目標上調 強調糖尿病患者的血壓控制的重要性在于減少心血管事件的發生（Ⅰ，A）。與2013 ESC/ESH高血壓指南一致，糖尿病患者血壓目標上調為＜140/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）（Ⅰ，A）。合并慢性腎臟疾病（CKD）伴顯性蛋白尿時收縮壓＜130mmHg。對于伴有蛋白尿和（或）存在冠狀動脈疾病（CVD）高風險的患者，推薦使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），但二者聯用并不增加獲益，且可能增加不良反應風險。推薦采用藥物聯合治療實現血壓控制（Ⅰ，A），但對代謝存在不利影響的藥物，如利尿劑聯合β受體阻滯劑，應該避免用于高血壓合并代謝疾病患者。

1.7 推薦使用他汀類藥物 糖尿病是冠心病的等危癥，推薦使用他汀類藥物。極高危患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標值＜1.8mmol/L（70mg/dl）或較基線降低至少50%（Ⅰ，A）。高危患者LDL-C目標值為＜2.5mmol/L（100mg/dl）（Ⅰ，A）。戒煙、增加鍛煉、減輕體重、減少快速吸收類碳水化合物的攝入，這些仍是增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平并有積極臨床效果的措施。

1.8 抗血小板治療策略有所調整 既往一些地區（北美）建議對糖尿病患者服用阿司匹林進行冠心病一級預防。但歐洲指南重新評價阿司匹林相關研究后，并未發現其對冠心病事件的預防作用，因而不建議對糖尿病患者使用阿司匹林進行一級預防。對于合并冠心病的高危人群，根據ESC關于穩定性冠心病和急性冠狀動脈綜合征指南建議，二級預防可使用抗血小板藥物。對于阿司匹林不耐受人群，推薦氯吡格雷作為替代（Ⅰ，B）。

1.9 優化藥物治療優先，血運重建冠狀動脈旁路移植術（CABG）優于介入治療 既往對于糖尿病合并穩定性冠心病患者血運重建與藥物治療孰優孰劣曾有爭議。2型糖尿病冠狀動脈旁路移植術（CABG）血管成形重建血管試驗（BARI 2D）納入2 368例糖尿病合并冠心病患者隨機進入血運重建[包括CABG或經皮冠狀動脈介入（PCI）]組或優化藥物治療（OMT）組。隨訪5年期間，死亡、心肌梗死或卒中復合終點在血運重建組（12%）與OMT組（12%）未見顯著差別。除特定情況如左主干狹窄≥50%，前降支近端狹窄或三支病變伴左心室功能受損外，與OMT相比，糖尿病患者冠狀動脈血運重建并不能改善生存率。CABG亞組、PCI亞組與OMT組間生存率亦無顯著差異[6]。根據BARI 2D結果估算，初始的OMT保守策略在未來5年節省了約80%的介入治療。對于冠狀動脈多支病變血運重建策略的選擇，2012年公布的糖尿病患者未來血運重建評估：多支病變的最佳治療（FREEDOM）研究提供了新證據。該研究納入1 900例糖尿病合并多支冠狀動脈疾病患者，隨機接受藥物洗脫支架（DES）PCI或CABG（動脈橋為主）治療，隨訪2～5年。所有患者均接受當前OMT以控制LDL-C、收縮壓和HbA1c。結果發現主要終點（全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復合終點）在PCI組為26.6%，CABG組為18.7%（P=0.005）。CABG組心肌梗死發生率顯著降低（6.0%對13.9%，P＜0.001），全因死亡也有所減少（10.9%對16.3%，P=0.049），但卒中發生率增加（5.2%對2.4%，P=0.03）[7]。FREEDOM研究為糖尿病合并復雜冠狀動脈病變患者血運重建時CABG、PCI孰優的問題畫上了句號：在OMT基礎上CABG的遠期預后優于PCI，尤其是降低了死亡和心肌梗死發生率。結合既往糖尿病血運重建方式比較的研究，對于合并穩定性冠心病且無大面積缺血或無嚴重冠狀動脈病變（非左主干或前降支近端）的患者，歐洲指南推薦先行OMT（包括充分應用β阻滯劑、ACEI或ARB、他汀、抗血小板藥物及適宜的血糖控制等）（Ⅱa，B）。關于血運重建的策略，對于冠狀動脈多支或復雜病變（SYNTAX評分＞22）的患者，推薦CABG，有助于改善無主要心血管事件生存（Ⅰ，A），而非PCI。PCI僅限于非復雜病變（SYNTAX評分≤22）需控制癥狀時作為CABG的替代（Ⅱb，B）。如果患者選擇PCI重建血管，醫生應將CABG的長久獲益充分告知。歐洲指南還指出，若需行PCI，建議使用DES而非裸金屬支架，以減少再狹窄導致的靶血管二次血運重建（Ⅰ，A）。對于ST段抬高的心肌梗死，在推薦的時間限內直接PCI優于溶栓（Ⅰ，B）。糖尿病合并冠心病行冠狀動脈造影或PCI時，若服用二甲雙胍，應注意監測腎功能，但常規停用二甲雙胍缺乏科學證據支持。若出現腎功能惡化，必要時停用48h，待肌酐水平恢復至基線時再用（Ⅰ，C）。歐洲指南對細節處理的建議值得借鑒。從上述DM合并冠心病的治療選擇中，總體上應掌握“藥物優先于血運重建，CABG優先于PCI”的原則，這一點值得國內同道深思。

1.10 合并其他心血管疾病的治療參照相關指南 合并收縮性心力衰竭的治療強調血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）[不耐受時用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]、β阻滯劑聯用（Ⅰ，A），癥狀仍不能控制（NYHAⅡ～Ⅳ級）、LVEF≤35%的患者推薦加用醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ，A）。在此基礎上，尤其是使用耐受劑量的β阻滯劑后癥狀持續且心率超過70次/min時，可以加用伊伐布雷定（Ⅱb，B）。另外心力衰竭患者盡量避免使用噻唑烷二酮類降糖藥物，以免因水鈉潴留加重心力衰竭（Ⅲ，B）。糖尿病患者心房顫動較為常見，建議進行篩查（Ⅱa，C）。當合并心房顫動時，建議服用華法林或其他抗凝藥物，如達比加群、利伐沙班或阿派沙班（Ⅰ，A），但需采用HAS-BLED評估出血風險（Ⅱa，C）。糖尿病易合并外周動脈疾病，需每年篩查，并建議采用踝臂指數（ABI）（Ⅰ，C）。

1.11 強調以患者為中心治療（patient-centred care） 歐洲指南推薦以患者為中心，強調患者優先和目標范圍內共享控制和決策（Ⅰ，C）。結合患者年齡、種族、性別、生活方式、臨床表現、治療反應等制定個體化治療目標與策略。建議采用多學科團隊模式，通過以患者為主導的認知行為策略（包括目標設置、自我監測、支持與反饋等），改變生活方式，實現自我管理（Ⅰ，B）。

2 歐洲指南對中國糖尿病患者心血管疾病預防的啟示

糖代謝異常與心血管疾病關系密切。近期大型流行病學調查結果顯示，我國（18歲及以上）成人糖尿病估測患病率為11.6%，近1.1億人。然而有證據顯示，國內醫師對于血糖代謝異常與心血管疾病的交互作用的重視不足，大量心血管疾病合并糖代謝異常患者未被檢出，糖尿病患者的心血管風險未予以系統評價。歐洲指南的及時發布為中國糖尿病、糖尿病前期人群的心血管疾病預防帶來了啟示。

2.1 多學科協作，參與糖尿病及前期人群的心血管風險管理 糖尿病是系統性疾病，累及全身大血管及微血管，常合并多種代謝異常，預后不良。多學科、跨專業協作，共同參與制定心血管風險管理策略，有利于從整體到細節多層面把控糖尿病發生、發展，改善糖尿病預后不良。這也應當成為未來制定中國糖尿病、高血壓等慢性非傳染性疾病（慢病）管理策略的基本模式。

2.2 以循證為基礎，簡化、優化、標準化糖尿病篩查及心血管風險評估流程 歐洲指南制定過程中充分評價、利用糖尿病及相關領域新近臨床研究證據，參考相關指南或共識建議與意見，作出相應推薦。同時結合歐洲糖尿病、心血管疾病的流行趨勢，從人群水平制定出簡化、優化、標準化的篩查與評估流程。我國慢病指南也逐漸采用了歐美普遍采用的證據分級系統，在未來更新過程中，需重新評價證據，尤其是中國證據，結合中國慢病流行病學現狀及國情制定兼具指導價值與可實施性的指南與共識。

2.3 醫學整合、全程關愛，以患者為中心，制定個體化評估與治療策略 整合最佳證據、專家經驗及患者意愿進行決策，這一過程體現了循證醫學的精髓。歐洲指南不但給出了整體戰略建議，在細節處理上也值得國內同道參考。如針對人群特征的差異化糖尿病篩查以及根據患者臨床特征的個體化血糖控制目標與策略等是“以人為本”“以患者為中心”，是實現從追求手術、藥物數量（volume）轉向重視廣大患者和公眾健康價值（value）——V2V轉變的最佳體現。

需要指出的是，歐洲指南為未來制定我國糖尿病心血管疾病預防策略提供了有益的啟示，但關于糖尿病診斷、一級預防中阿司匹林的應用等問題仍存有爭議，需結合國人資料及具體情況加以考慮。

[1]Task Force Members,Rydn L,Grant P J,et al．ESC Guidelines on diabetes．pre-diabetes．and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:the Task Force on diabetes, prediabetes,and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology(ESC)and developed in collaboration with theEuropean Association for the Study of Diabetes(EASD)l[J]．Eur Heart J,2013,34:3035-3087．

[2]Alberti K G,Zimmet P Z．Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications．Part 1:diagnosis andclassification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]．Diabet Med,1998,15:539-553．

[3]Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[J]．Diabetes Care,1997,20:1183-1197．

[4]Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]．Diabetes Care, 2010,33(Suppl 1):s62-s69．

[5]World Health Organization(WHO),Abbreviated report of a WHO consultation．Use of glycated hemoglobin(HbAl c)in the diagnosis of diabetes mellitus[EB／OL]．(2011-01-14)[2013-12-05]．http: //www．who．int/diabetes/publications/diagnosis_diabetes2011/en/ index．html．

[6]Frye R L,August P,Brooks M M,et al．A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease[J]．N Engl J Med,2009,360,2503-2515．

[7]Farkouh M E,Domanski M,Sleeper L A,et al．Strategies for muhivessel revascularization in patients with diabetes[J]．N Engl J Med,2012,367:2375-2384．

（摘自《中華心血管病雜志2014年6月第42卷第6期》）

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