造血干細(xì)胞移植后非感染性肺部并發(fā)癥診治特點(diǎn)

彭印印 郭述良

十九世紀(jì)六十年代末，第一例造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)成功；如今HSCT已廣泛應(yīng)用于臨床，為血液系統(tǒng)疾病、實(shí)體腫瘤、遺傳和代謝性疾病提供了一種重要的治療方式。然而，對(duì)于移植受者而言，30%～60%的受者會(huì)出現(xiàn)感染或非感染性肺部并發(fā)癥，其中61%因此死亡[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，非感染性肺部并發(fā)癥比感染性肺部并發(fā)癥更多見(jiàn)[1]。導(dǎo)致非感染性肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素有：早期的感染、移植前機(jī)體狀態(tài)、高劑量的全身放射(total body irradiation, TBI)、供受者人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)不相合、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)等?，F(xiàn)就HSCT后非感染性肺部并發(fā)癥綜述如下。

一、特發(fā)性肺炎綜合征

美國(guó)胸科協(xié)會(huì)定義特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)是HSCT后排除感染、心功能失常、急性腎功能損害、醫(yī)源性液體負(fù)荷過(guò)重等導(dǎo)致的廣泛性的肺損傷[2]。病理特征為間質(zhì)性肺炎與彌漫性肺泡損害并存。診斷標(biāo)準(zhǔn)包含以下[2]：①?gòu)浡苑闻輷p傷的表現(xiàn)，如胸部影像學(xué)檢查見(jiàn)多肺葉浸潤(rùn)；肺炎的癥狀及體征；肺功能異常，包括肺泡與動(dòng)脈間的氧分壓差增大及新出現(xiàn)或者加重的限制性通氣功能障礙；②排除下呼吸道感染；③排除心功能失常、急性腎功損害、醫(yī)源性液體負(fù)荷過(guò)重所致肺功能損害。

HSCT后的120d內(nèi) IPS的發(fā)生率是3 %～15%，導(dǎo)致60%～80%的患者迅速死亡[3]。IPS的病因及機(jī)理尚不完全清楚，可能與HSCT介導(dǎo)的直接毒性作用、腫瘤壞死因子、脂多糖的炎性作用、活化的T淋巴細(xì)胞作用、宿主的細(xì)胞免疫、隱匿的肺部感染等有關(guān)。IPS發(fā)病的中位時(shí)間是19 d (4～106 d)[2]。目前沒(méi)有特異性的治療手段，以對(duì)癥支持治療為主，如連續(xù)的靜脈血液濾過(guò)、輔助給氧、機(jī)械通氣、經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素的應(yīng)用、醫(yī)源性液體負(fù)荷的管理等。此外，還可行免疫抑制治療，如激素、細(xì)胞因子抑制劑(依那西普等)、防止上皮和/或內(nèi)皮損傷的角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。但預(yù)后較差，大部分死于呼吸衰竭或并發(fā)的感染。

二、彌漫性肺泡出血

彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)是HSCT后發(fā)生率不高但卻是較嚴(yán)重的并發(fā)癥。其中自體移植的發(fā)生率是1～5%，異體移植是3～7%，多見(jiàn)于移植后的早期，中位發(fā)病時(shí)間28 d(3～280 d)[4]，以進(jìn)行性的氣短、咳嗽、低氧伴或不伴發(fā)熱為臨床特點(diǎn)。多發(fā)展為嚴(yán)重的呼吸衰竭，導(dǎo)致70%甚至更高的病死率[4]。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[5]：①胸部影像學(xué)示彌漫性的多肺葉浸潤(rùn)；②排除感染；③≥3個(gè)不同支氣管亞段的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)為逐漸加重的血性液體，或BALF中含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞≥20%(但其特異性不高，也常見(jiàn)于低血小板及肺動(dòng)脈高壓癥的患者[6])，或肺活檢至少30%的肺泡表面可見(jiàn)到血液成分存在。

DAH的病因及機(jī)制可能與細(xì)胞因子釋放和氣道炎性因子的表達(dá)有關(guān)。故細(xì)胞因子拮抗劑(如抗腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素-1)及抗炎因子可能對(duì)此有效。早期診斷和治療可以改善疾病的預(yù)后。激素是目前較為有效的手段。常用大劑量的激素沖擊3～4 d，后逐漸減量，其他治療方式還有應(yīng)用環(huán)磷酰胺及氨基己酸、體外膜肺氧合、重組因子ⅦA 、血漿置換等[7-9]，但病死率依然高達(dá)60%～100%，死亡原因多為進(jìn)行性的多器官功能衰竭。

三、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征

閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)，又稱為限制性細(xì)支氣管炎，是一種累及小氣道的炎性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為氣流受限，組織病理學(xué)可見(jiàn)黏膜下的細(xì)支氣管纖維化，伴隨管腔狹窄和閉塞。BOS主要見(jiàn)于異體移植的患者，發(fā)生率2%～30%，發(fā)生于HSCT后的2.5月～10年，更常見(jiàn)于移植后的7～15月。BOS的癥狀沒(méi)有特異性，常慢性起病，可表現(xiàn)為漸進(jìn)性呼吸困難、干咳和喘息等，發(fā)熱并不常見(jiàn)。BOS和慢性GVHD密切相關(guān)。其它相關(guān)因素包括：供受者年齡過(guò)大、性別不同、非白種人、HLA不相合、移植前FEV1/ FVC 下降、FEV1的基線下降、移植前間質(zhì)性肺炎、含馬利蘭及強(qiáng)度過(guò)大的預(yù)處理、外周血干細(xì)胞移植、過(guò)早出現(xiàn)GVHD、使用甲氨蝶呤、血清IgG 水平偏低、移植后100 d內(nèi)呼吸道病毒感染等[10-11]。其中，慢性GVHD、血清IgG 水平偏低是最主要因素[11]。

2005年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院制定了BOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性GVHD；②肺功能檢測(cè)FEV1/FVC<0.7及FEV1<75%、RV>120%的預(yù)計(jì)值；③胸部高分辨率CT示呼氣相空氣潴留征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚、雙肺過(guò)度充氣；④排除可致阻塞性肺部疾病的其他原因，如感染、慢性阻塞性肺疾病等，同時(shí)還需排除GVHD 引起的肺部其他并發(fā)癥。氣流受限是早期的變化，但確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是依靠病理學(xué)檢查。因病理學(xué)檢查需開(kāi)胸或支氣管鏡引導(dǎo)下肺活檢，具有創(chuàng)傷性，目前主要通過(guò)肺功能及胸部CT來(lái)診斷。2次以上的肺功能異常且伴有相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)，可基本確診。影像學(xué)特點(diǎn)包括呼氣相空氣潴留征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚、肺過(guò)度充氣、馬賽克征等，尤其是呼氣相空氣潴留征，與BOS密切相關(guān)。

目前，BOS的治療主要是積極控制慢性GVHD、抗細(xì)胞因子、防治感染及對(duì)癥支持等。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(包括環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、丙種球蛋白、抗腫瘤壞死因子等)可使部分患者病情改善。阿奇霉素、沙丁胺醇聯(lián)合噻托溴銨和吸入型糖皮質(zhì)激素的臨床試驗(yàn)顯示，可延緩部分患者肺功能的惡化、改善肺功能。對(duì)于難治性的、危重的BOS患者[12-16]，可采用體外光分離血漿置換，以穩(wěn)定其不斷惡化的肺功能，但治療效果仍較差，針對(duì)HSCT后晚期BOS患者，肺移植應(yīng)是一項(xiàng)有意義的治療[17]。文獻(xiàn)報(bào)道，其病死率14%～100%(平均61%)[3]，F(xiàn)EV1的急劇減少、較早(<6月)出現(xiàn)BOS、對(duì)一線治療的抵抗，都是預(yù)后較差的影響因素。

四、閉塞性支氣管炎伴機(jī)化性肺炎或隱源性機(jī)化性肺炎

閉塞性支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)是一個(gè)涉及細(xì)支氣管、肺泡小管、肺泡的功能失調(diào)的疾病。病變多限于肺小葉內(nèi)，組織病理學(xué)特征為細(xì)支氣管腔內(nèi)、肺泡管和肺泡內(nèi)出現(xiàn)機(jī)化性滲出物，細(xì)支氣管內(nèi)肉芽組織增生，肺泡周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)。BOOP是一種增殖型的細(xì)支氣管炎，通常包括細(xì)支氣管壁的輕度炎性反應(yīng)。與BOS不同，BOOP沒(méi)有明顯的支氣管壁纖維化或細(xì)支氣管變形。

BOOP的發(fā)生率低，發(fā)生于移植后的5～2800 d(中位時(shí)間108 d)[3]，主要癥狀有發(fā)熱、干咳、呼吸困難等。體檢時(shí)，啰音常見(jiàn)，但一般沒(méi)有喘息。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血清C反應(yīng)蛋白聯(lián)合白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高。肺一氧化碳彌散量普遍下降，與BOS相比，氣流受限通常缺乏。胸部CT可見(jiàn)斑片狀實(shí)變影、不透明的磨砂玻璃樣影及結(jié)節(jié)影。實(shí)變往往是遷移性的，但通常分布于胸膜下和/或支氣管血管周圍。糖皮質(zhì)激素治療效果明顯，80%的患者對(duì)激素敏感，其影像學(xué)異常改變通常在用藥后1～3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，但大多數(shù)的患者仍進(jìn)展為呼吸衰竭，預(yù)后較差。

五、植入綜合征

植入綜合征(engraftment syndrome, ES)是HSCT后中性粒細(xì)胞恢復(fù)早期出現(xiàn)的非感染性的發(fā)熱、皮膚紅斑、皮疹、非心源性肺水腫、腹瀉、體重增加、多器官功能衰竭等。發(fā)生率7%～59%，可見(jiàn)于自體或異體HSCT后。ES的肺部表現(xiàn)稱為植入呼吸窘迫綜合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome, PERDS)。

根據(jù)Spitzer[18]總結(jié)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，在中性粒細(xì)胞連續(xù) 2 d≥0.5×109/L的96 h內(nèi)，確診ES需符合3 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)加上至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。在異體移植中，還需排除急性GVHD的可能。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：①發(fā)熱，體溫≥38.3 ℃而無(wú)確切的感染依據(jù)；②非藥物性因素所致的皮膚紅斑、皮疹，累積≥25%的全身體表面積；③以彌漫性肺部浸潤(rùn)和低氧血癥為主要表現(xiàn)的非心源性的肺水腫。次要標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能異常：總膽紅素≥342 μmol/L或谷草轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常值；②腎功能不全：血肌酐≥2倍正常值；③體重增加≥2.5%的基礎(chǔ)水平；④不能用其它原因解釋的一過(guò)性的顱腦病變。2003年，Maiolino等[19]介紹了一種新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即非感染性發(fā)熱加上下列中任意一項(xiàng)：皮疹、非感染性腹瀉、肺浸潤(rùn)。

ES是HSCT后多種因素共同作用而引起的，其中，移植后高細(xì)胞因子血癥以及預(yù)處理過(guò)程中造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏是其主要的病理生理過(guò)程。粒細(xì)胞集落刺激因子可增加ES的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，出現(xiàn)ES時(shí)應(yīng)停用。發(fā)生PERDS時(shí)，糖皮質(zhì)激素有很好的療效，當(dāng)并發(fā)呼吸衰竭時(shí)，需作氣管插管、機(jī)械通氣等對(duì)癥處理。

六、肺靜脈閉塞性疾病

肺靜脈閉塞性疾病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)是HSCT后少見(jiàn)的血管并發(fā)癥，通常發(fā)生于HSCT后的1月～1年。主要的病理學(xué)特點(diǎn)是肺小靜脈增生和纖維化，使得血管進(jìn)行性閉塞，肺動(dòng)脈和毛細(xì)血管壓力逐漸增加。臨床表現(xiàn)不具特異性，可表現(xiàn)為進(jìn)行性的勞力性呼吸困難、疲乏，同時(shí)伴有肺動(dòng)脈高壓、低氧血癥，體檢和影像學(xué)檢查結(jié)果與肺動(dòng)脈高壓的程度一致。肺動(dòng)脈高壓、胸部影像學(xué)示肺水腫的表現(xiàn)、肺毛細(xì)血管楔壓正常是POVD的三聯(lián)征。然而，很多患者無(wú)此三聯(lián)征。病理活檢是唯一的確診手段。由于肺靜脈阻力固定，擴(kuò)張動(dòng)脈可明顯增加毛細(xì)血管靜水壓，加重肺水腫，因此，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑時(shí)，應(yīng)十分謹(jǐn)慎。大劑量的激素治療效果較好，但預(yù)后仍然很差。

七、肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓指原發(fā)性的肺動(dòng)脈壓持續(xù)進(jìn)展或繼發(fā)于肺靜脈高壓、低氧、血栓形成等所致。肺動(dòng)脈高壓可致肺血管阻力進(jìn)行性的增加并導(dǎo)致右心衰竭和較早死亡[20]。組織病理學(xué)上，以血管增殖和重塑為特點(diǎn)，涉及包括內(nèi)皮、血管平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞在內(nèi)的3級(jí)血管壁增殖和阻塞性的變化[21]。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可有勞力性呼吸困難、疲乏，有的甚至無(wú)癥狀。主要通過(guò)經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖、右心室導(dǎo)管直接測(cè)壓診斷。目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，利妥昔單抗和血漿置換已成功逆轉(zhuǎn)了發(fā)生HSCT后的部分微血管病患者，較早使用此類藥物可能對(duì)患者有益[22]。

八、肺血管內(nèi)細(xì)胞溶解性栓子形成

肺血管內(nèi)細(xì)胞溶解性栓子形成(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)多發(fā)生于HSCT后8～343 d (中位時(shí)間72 d)，PCT幾乎只見(jiàn)于兒童自體移植后[3]。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難等。胸部CT顯示為外周或胸膜下多發(fā)性的小結(jié)節(jié)影和不同形狀的渾濁影。組織病理學(xué)顯示：細(xì)胞壞死的成分形成嗜堿性血栓物質(zhì)阻塞肺血管，使得血管損害及出血性梗死，沒(méi)有血管炎、細(xì)菌、真菌、病毒感染征象。治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并注意防治感染和給予必要的支持治療。

九、輸血、輸液相關(guān)性急性肺損傷

輸血、輸液相關(guān)性急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury, TRALI)是在輸注血液及血液成分過(guò)程中發(fā)生的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。通常發(fā)生在輸注的4 h內(nèi)，臨床特點(diǎn)有呼吸困難、低氧血癥、低血壓、發(fā)熱和雙側(cè)肺水腫，但目前HSCT中TRAIL報(bào)道較少。目前病因不明，可能是因?yàn)樵谧⑷肟拱准?xì)胞抗體后，導(dǎo)致體內(nèi)補(bǔ)體風(fēng)暴的激活、肺內(nèi)白細(xì)胞瘀滯和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷。年齡過(guò)大、補(bǔ)體中自由基生物活性的增加等都是TRALI的易患因素。治療主要是給氧等對(duì)癥支持，必要時(shí)可行機(jī)械通氣，激素盡早使用有益，細(xì)胞因子受體阻滯劑如英夫利昔也可能有效。

十、急性嗜酸性肺炎

HSCT后發(fā)生急性嗜酸性肺炎(acute eosinophilic pneumonia, AEP)較少見(jiàn)，是一種急性發(fā)熱性疾病，伴隨呼吸困難，彌漫性肺浸潤(rùn)和BALF中嗜酸性粒細(xì)胞增加。外周血嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)多和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也可見(jiàn)于實(shí)體器官移植后，并幾乎總是與移植排斥有關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞增多的程度與排斥反應(yīng)的嚴(yán)重性有關(guān)。Akhtari等[23]分析HSCT后導(dǎo)致AEP的可能因素有：女性、外周血干細(xì)胞移植、累及皮膚及外周血嗜酸性粒細(xì)胞的慢性GVHD、較早(<100 d)發(fā)生肺部并發(fā)癥。AEP臨床表現(xiàn)不定，可有高熱、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸困難等。AEP與慢性GVHD 的進(jìn)展有關(guān)，并增加了GVHD硬皮病發(fā)生的可能性。激素治療有效。

十一、放射性肺炎及放射性肺纖維化

約7%接受含TBI預(yù)處理的HSCT受者會(huì)發(fā)生有癥狀的放射性肺炎，而大部分的患者雖有胸部影像學(xué)的改變但無(wú)明顯臨床癥狀。放射性肺損傷的發(fā)生率及嚴(yán)重度與放射的總劑量、放射所分次數(shù)、放射方式及肺部放射容量有關(guān)。呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱是常見(jiàn)的癥狀，但肺部體征較少。炎癥可以和纖維化同時(shí)產(chǎn)生，也可以由炎癥進(jìn)展為纖維化，但也有不經(jīng)過(guò)放射性肺炎直接發(fā)展為肺纖維化。目前尚無(wú)特異性的治療手段，多采用激素及對(duì)癥支持。

十二、其他非感染性肺部并發(fā)癥

移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)雖不常見(jiàn)，但卻是HSCT后一嚴(yán)重并發(fā)癥，大多與EB病毒感染有關(guān)。PTLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括：年齡過(guò)大、HLA不相合、T細(xì)胞過(guò)度消耗、去除供體T細(xì)胞的移植、病毒感染以及預(yù)防或治療GVHD抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗T細(xì)胞單克隆抗體的應(yīng)用等[24-25]。肺部PTLD臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱和進(jìn)行性的呼吸困難。確診依賴活檢或EB病毒DNA的定量。治療主要是減弱免疫抑制，同時(shí)可使用抗B細(xì)胞的單克隆抗體、抗病毒藥、抗腫瘤壞死因子、供者淋巴細(xì)胞輸注、放化療等。

非感染性間質(zhì)性肺炎主要是預(yù)處理方案中TBI的劑量及劑量率、化療藥物的毒副作用及GVHD等所致。TBI被認(rèn)為是其最主要的因素[26]。臨床表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、低氧血癥，影像學(xué)見(jiàn)彌漫性的非肺葉彌漫浸潤(rùn)。它是自體HSCT的少見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率0～16%，病死率高達(dá)45%。TBI、馬法蘭、依托泊苷的劑量過(guò)大，是其病死率較高的主要因素。

肺泡蛋白沉積癥也是HSCT后少見(jiàn)的非感染性肺部并發(fā)癥，典型的特征為肺泡內(nèi)含過(guò)量的活化脂蛋白，可引起可逆的呼吸衰竭。確診依賴于電鏡下在BALF中見(jiàn)到PAS染色陽(yáng)性的蛋白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)。全肺灌洗是主要的治療方法。

HSCT后非感染性肺部并發(fā)癥十分復(fù)雜，常見(jiàn)的非感染性肺部并發(fā)癥有特發(fā)性肺炎綜合征、彌漫性肺泡出血、閉塞性支氣管炎、閉塞性支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、植入綜合征。目前，大部分非感染性肺部并發(fā)癥的病因尚不完全清楚，臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉非感染性肺部并發(fā)癥的種類及特點(diǎn)，早期診斷并采取針對(duì)性治療，以提高患者的生存率。

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