椎動脈發育不良與后循環缺血性卒中：從假說到發病機制

俞越，徐子奇，羅本燕

椎基底動脈系統是大腦后循環的主要供應來源，約1/4的卒中事件發生在后循環供血區[1-2]，其中部分類型預后差、死亡率高。椎動脈發育不良（vertebral artery hypoplasia，VAH）在臨床工作中十分常見，在沒有明顯臨床事件發生時，大多數臨床工作者將其視為先天變異或是缺乏臨床意義的發現，但近期越來越多的研究發現VAH與后循環缺血性卒中（posterior circulation ischemic stroke，PCI）密切相關。本文對VAH與PCI之間的關系以及潛在的發病機制進行綜述，以期為PCI的科學預防和臨床治療提供參考。

1 VAH概述

椎動脈通常由鎖骨下動脈發出，左右各一，沿前斜角肌內側上行，穿過6個頸椎橫突孔，過枕骨大孔，在腦橋及延髓交界處匯合成一條基底動脈。兩側椎動脈管腔直徑大小存在差異十分常見，據報道人群中只有約25%兩側椎動脈管徑大小相當，約50%為左側優勢[3]。

VAH作為一種先天性的血管變異最早在19世紀被人們所認識[4]，最近越來越受關注。目前比較公認的VAH的定義為：椎動脈直徑≤2 mm，或兩側椎動脈直徑比≤1∶1.7[5-9]，或多普勒超聲提示椎動脈血流量≤40 ml/min[10-12]。值得一提的是，超聲研究發現，2.2 mm是椎動脈直徑的截點[13]。一側椎動脈直徑＜2.2 mm會帶來明顯的血流動力學改變，包括同側血流阻力指數的顯著升高，兩側椎動脈管徑和血流量差異的增大[13]。盡管在臨床工作中十分常見，但VAH的發病率仍不清楚。由于不同的納入人群、測量工具和方法的差異以及定義上的區別，文獻報道VAH的發生率波動在1.9%～26.5%[5-7，13]。國內的研究中，Hu等采用對比劑增強磁共振血管成像（contrast enchanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）和計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）評價VAH，并將VAH定義為椎動脈直徑＜2 mm同時在影像上表現為全程纖細或缺如，結果顯示缺血性卒中患者中合并VAH的比例為10.8%[8]；采用MRA測量椎動脈直徑并有著相同VAH診斷標準的Chuang等的研究顯示，缺血性卒中患者中合并VAH的比例為11.51%[5]；另一項對健康人群的調查顯示合并VAH的比例大約為11.6%[13]。VAH多發生在右側椎動脈，雙側VAH相對少見[5-9，14-15]，合并VAH的男性患者被認為更容易發生PCI[8，14]。

2 VAH是PCI的危險因素

腦血管有著強大的代償機制，通過Willis環、頸部側支、對側椎動脈高灌注、前循環補償等方式，使得VAH常常沒有嚴重的臨床表現，但是代償能力是有限的，一旦耗竭就會導致卒中的發生[15]。個例報道中，人們發現VAH可能與PCI存在關聯，并由此提出了VAH是PCI危險因素的假說[16-17]。隨后，一些大樣本的隊列研究證實了這一假說。西方人群中，Perren等連續入組了725例新發成年缺血性卒中患者，其中247例發生在后循環，同時采用彩色多普勒超聲評估VAH。結果顯示PCI患者合并VAH的比例（13%）較其他部位（4.6%）顯著升高（P＜0.001），而其他卒中相關危險因素（高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙）無顯著性差異，提示VAH是PCI的危險因素[7]。亞裔人群中，Hu等回顧性分析了841例缺血性卒中患者，其中230例為PCI患者。PCI患者合并VAH的比例（17%）較前循環（8.5%）顯著升高（P＜0.001），納入了年齡、性別、既往史、家族史、生活習慣、VAH、后循環狹窄（椎動脈、基底動脈或大腦后動脈狹窄＞50%）等危險因素的多元Logistic回歸提示VAH是PCI的一個獨立危險因素[8]。另外一項來自韓國的研究主要采用三維時間飛躍法磁共振血管成像（three-dimensional timeof-flight magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）聯合CE-MRA診斷VAH，研究納入了529例新發缺血性卒中患者和313例健康受試者。結果發現PCI患者合并VAH的比例（45.6%）較前循環缺血性卒中患者（27.1%）及健康對照組（26.5%）均顯著升高（P＜0.001），提示VAH可能與PCI的發生正相關[6]。

不僅如此，不對稱的椎動脈與后循環梗死發生的區域也存在顯著關聯。Hong等在除外心源性栓塞、其他原因和不明原因梗死后，回顧了91例腦橋或小腦后下動脈（posterior inferior cerebellar artery，PICA）供血區域梗死患者的CTA結果，發現72%的PICA支配區域的梗死發生在非優勢椎動脈同側，83.5%存在優勢椎動脈患者的基底動脈凸向非優勢側，而72.3%的腦橋梗死發生在基底動脈移位的對側[18]。有著相似入組標準的Park等的研究也發現延髓外側梗死與PICA供血區域梗死多發生在發育不良椎動脈的同側[6]。但Perren等的研究則發現，單側PICA供血區域的梗死多發生發育不良椎動脈的對側[7]。出現上述結論可能由于Hong等對椎動脈優勢的定義為存在直徑差異或椎動脈以更加直線的方式匯入基底動脈，并且只保留了病因考慮為大動脈粥樣硬化和小血管病變的患者[18]。而Perren等則是通過VAH（超聲下提示椎動脈直徑≤2.5 mm或兩側椎動脈直徑之比≤1∶1.7并且同側血流阻力指數≥0.85）區分兩側椎動脈，并且除外了椎動脈有狹窄、閉塞或者動脈粥樣硬化的患者[7]。由此導致的不同發病機制在各自研究對象中所占比例不同，可能是得出截然相反結論的原因。

3 VAH在PCI發病機制中的作用

3.1 動脈粥樣硬化和血栓形成：低灌注的客觀存在 臨床上，發育不良的椎動脈常常合并有狹窄或閉塞[19]。較細管徑伴隨的血流動力學、剪應力的改變以及血壓、血液成分等其他危險因素的共同作用，被認為是發育不良側椎動脈較對側更易發生動脈粥樣硬化和血栓形成的原因[20]。盡管對VAH的定義不同，數個采用多普勒超聲的研究就VAH導致的血流動力學改變得出了一致的結論，即發育不良側椎動脈內血流的凈流量較正常對照顯著下降[5，7，11]。Kohei等通過超聲評價椎動脈的CO2反應性發現VAH伴隨的低流量使得血流的動態調節功能下降[12]。Kolja等運用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注成像的方法發現，在不合并卒中及其他血管變異的146例VAH患者中，≤42.4%存在發育不良的椎動脈同側PICA供血區域的相對低灌注，而在無VAH患者中該比例僅為7.6%[9]。盡管這種客觀存在的低灌注是否增加合并VAH的健康人群遠期PCI的發生率尚不明確，但低灌注及其伴隨的微栓子清除障礙為VAH在PCI發病機制中的作用提供了一種比較合理的假說。

3.2 近心端栓子脫落：栓塞路徑開放？ Caplan等統計發現，在椎動脈供血區發生的卒中，心源性栓塞和動脈-動脈栓塞是兩種最常見的發病機制[19]。在除外椎動脈本身病變（動脈粥樣硬化、狹窄、閉塞）后，Perren等的研究表明，在PCI合并VAH的患者中，來自近心端的栓塞仍然是主要的發病機制[7]。有著相似入組標準的Andrea等的研究則根據病灶的形態學特征將合并VAH的PCI患者主要分成兩類：血運重構（主要根據下述Hong等的假說）與栓塞路徑開放，兩組各占了50%左右。盡管樣本量較小，Andrea等發現在所有10例發病機制考慮栓塞的患者中，8例發生在優勢椎動脈側，而另外2例為雙側VAH[15]。優勢側椎動脈相對發育不良側更大的直徑以及代償性增加的血流量為栓塞路徑開放的假說提供了依據，同時該假說也為梗死呈現的區域性分布提供了一種可能的解釋。

3.3 基底動脈延長擴張：形態本身同樣重要？ 基底動脈的擴張、延長、扭曲或成角被定義為椎基底動脈延長擴張（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）。文獻報道人群中0.06%～5.8%存在顱內動脈延長擴張（卒中患者中則高達12%）[21]，而椎基底動脈系統是顱內動脈延長擴張最容易累及的部分[22]。Vasovi等[23]在對216具不同年齡段不同原因死亡的尸體解剖后發現VBD發生率為6.48%，而其中約70%椎動脈和基底動脈同時受累，提示VAH與椎基底動脈形態異常可能存在聯系。Hong等發現雙側椎動脈直徑差異是中-重度基底動脈彎曲唯一獨立危險因素，并推測椎動脈匯合處先天性的不對稱血流造成的不對稱的血管壁壓力、移位和延長擴張可能是基底動脈迂曲的原因之一[18]。而這同時也為粥樣硬化斑塊形成、動脈瘤的產生或血管閉塞創造了條件。改變的壁面剪應力可能引起內皮損傷導致局部血栓形成、腦橋穿支動脈扭轉或非優勢側椎動脈血流下降繼而引起腦梗死[18]。Andrea等的研究同樣支持這一假說[15]。獨特的解剖特點使得VAH導致的血流動力學改變在椎動脈匯合處起到“重構”的作用，這種“重構”本身即可能是PCI發生的重要原因，同時“重構”又加劇了該處血流動力學環境的復雜性，兩者相互作用，在PCI的發病過程也可能起著舉足輕重的作用。

盡管眾多的研究證實VAH是PCI的危險因素，并與短暫性腦缺血發作[24]、偏頭痛[25]、夾層[26-27]等密切相關，但對于無癥狀的VAH患者是否需要積極干預以及如何干預仍然缺乏相應的循證醫學證據。鑒于目前臨床常用的影像學手段（經顱多普勒超聲、數字減影血管造影、CTA、MRA等）并不能很好地反映管壁的性質，血管解剖結構的先天變異應首先與后天形成相鑒別，如血管發育不良與繼發狹窄、缺如與閉塞等。高分辨磁共振成像的應用可以幫助對VAH的鑒別診斷以及理解VAH在PCI發病機制中的作用[28]。

綜上所述，VAH是臨床常見椎基底動脈系統解剖變異，VAH是PCI的危險因素，并與之存在區域性關聯。VAH在PCI的發病機制中起到重要作用。需要更多的研究繼續探討VAH在PCI發生發展的作用，為臨床篩選高危患者、制訂防治決策提供依據。

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【點睛】

本文綜述了椎動脈發育不良的研究現狀及其與后循環缺血性卒中之間的關系，并從低灌注、栓塞和血管形態的角度分析了椎動脈發育不良在后循環缺血性卒中發病機制中的作用。