短暫性腦缺血發(fā)作新進展

黃維，畢齊

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是常見的缺血性腦血管病之一，2009年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）和美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）提出的TIA定義[1]是腦、脊髓、視網(wǎng)膜局灶性缺血所導致的、未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經功能障礙。研究報道[2-3]患者TIA后2 d、7 d、30 d和90 d卒中發(fā)生的概率分別為：3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。如處理得當，TIA后90 d的卒中風險可降低至1%～3%[4]。因此，TIA是需緊急干預的卒中預警事件，同時也是二級預防的最佳時機，對TIA患者進行早期診斷及個體化的治療是非常必要的。本文就TIA診斷、是否應收入院及治療等方面的最新進展做一綜述。

1 彌散加權成像對TIA診斷的作用

T I A的新定義強調了經磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確定有無腦實質損害在診斷TIA中的作用，使TIA/卒中的診斷從時間依據(jù)轉變?yōu)榻M織依據(jù)[5]。以往TIA的診斷主要依據(jù)臨床病史，因為神經系統(tǒng)體征常很快消失[6]。MRI/彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對早期微小缺血灶敏感，有助于診斷TIA，并且TIA伴DWI急性缺血灶陽性的患者，卒中復發(fā)風險將會增加[7]。因此，DWI既有助于提高TIA的診斷，還能預測短期卒中風險。AHA/ASA 2009年TIA定義及評估指南[1]建議對TIA患者常規(guī)進行DWI檢測。但Brazzelli等[8]的研究表明DWI不能很好地診斷TIA。系統(tǒng)回顧了47項研究共9078例TIA患者，分別確定各項研究中DWI陽性率及其影響因素，大樣本（n＞200）研究同小樣本研究相比（n＜50）DWI陽性率更低，且包括掃描時間在內的其他測定因素，都不能減少或解釋DWI陽性率在各研究之間變化極大這一現(xiàn)象，其中TIA合并有DWI提示急性缺血灶的患者比例為34.3%，因此DWI不能很好地診斷TIA。

在我國MRI檢查受地域、時間等諸多限制，TIA患者是否需完善DWI檢查目前仍存在爭議[9]，2011年TIA中國專家共識指出[10]：在有條件的醫(yī)院，建議盡可能采用DWI作為主要診斷技術手段，對未發(fā)現(xiàn)急性梗死證據(jù)者，診斷為“影像學確診TIA”，否則無論發(fā)作時間長短均不再診斷為“TIA”；社區(qū)如沒有進行即時影像學檢查條件，建議仍采用傳統(tǒng)“24 h”的定義進行診斷。

2 是否應收住院

是否將T I A患者常規(guī)收住院存在爭議，美國國立卒中協(xié)會（National Stroke Association，NSA）TIA處理指南推薦[11]：初次發(fā)作TIA的患者應在24～48 h住院治療；進行性TIA患者，或者癥狀持續(xù)1 h以上、頸內動脈狹窄超過50%且已引起癥狀、有潛在心源性栓子、存在高凝狀態(tài)或加利福尼亞評分或ABCD評分為高危的患者，一般建議住院治療。AHA/ASA 2009年TIA定義及評估指南推薦[1]，ABCD2評分＞4分的患者應入院接受專科診治。2011版TIA中國專家共識推薦[10]：TIA發(fā)病72 h內ABCD2≥3分；或門診不能在48 h內完成系統(tǒng)評估者均應收入院，以便于發(fā)生腦梗死時采取早期的溶栓治療，及早期開展二級預防。

3 治療

TIA是卒中的高危因素，是常見的內科急癥，一過性癥狀并不能排除發(fā)生腦梗死的可能性，需積極對其進行治療。TIA新定義強調，當患者發(fā)生急性腦缺血癥狀時必須采取緊急行動。TIA的治療包括藥物治療、病因治療和手術及介入治療，本文就藥物治療中的抗血小板、抗栓治療及二級預防方面的新進展做一綜述。

3.1 藥物治療

3.1.1 抗血小板治療 非心源性栓塞性TIA推薦抗血小板治療，阿司匹林是目前唯一被國內外指南推薦用于二級預防的抗血小板藥物[12-14]。之前的氯吡格雷（75 mg）治療有動脈粥樣硬化血栓形成的近期有短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的高?；颊叩寞熜Ъ鞍踩匝芯浚跰anagement of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack（TIA） or Ischemic Stroke，MATCH］[15]比較雙抗（聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷）和單抗（單用氯吡格雷）的治療效果，未得出陽性結果；皮層下小卒中的二級預防試驗（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）[16]由于聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷明顯增加出血風險被而提前終止，均證明TIA或小卒中后抗血小板藥物的選擇應以單藥治療為主，故不推薦常規(guī)應用雙重抗血小板治療。

Geeganage等的研究[17]納入了3766例TIA或小卒中患者，比較聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板與單用阿司匹林治療效果，結果發(fā)現(xiàn)雙抗組（聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷）卒中復發(fā)率為3.3%，而單用阿司匹林復發(fā)率為5%，兩組比較差異具有顯著性；但雙抗組同時伴有較高的出血風險（0.9% vs 0.4%；P＜0.05）。王擁軍等研究[18]表明：在TIA或小卒中后應用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復發(fā)風險方面優(yōu)于阿司匹林單藥治療，且不增加嚴重出血風險。該試驗將5170例發(fā)病24 h內的TIA或小卒中患者隨機分為兩組，一組使用氯吡格雷（負荷劑量300 mg繼之75 mg/d）聯(lián)合阿司匹林（75 mg/d，21 d后停用），一組單獨使用阿司匹林（首日負荷劑量為75～300 mg，隨后75 mg/d）聯(lián)合氯吡格雷安慰劑，結果在最初90 d內雙抗組、單抗組任何卒中的相對風險降低32%［風險比（hazard ratio，HR）=0.68；P＜0.001］，絕對風險降低3.5%（7.9%vs 11.4%；P＜0.0001），兩組的出血性卒中（0.3%）、心肌梗死（0.1%）和心血管死亡（0.2%）發(fā)生率相同。依據(jù)這一試驗結果，最新的短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識[19]建議：具有高卒中復發(fā)風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA（根據(jù)24 h時間定義）急性期患者（起病24 h內），應盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21 d（氯吡格雷首日負荷量300 mg），隨后氯吡格雷單藥治療（75 mg/d），總療程為90 d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ類、A級證據(jù)）。

3.1.2 抗凝治療 抗凝治療不應作為TIA患者的常規(guī)治療，對于有心源性栓子或心房顫動患者建議采用抗凝治療，目標劑量是控制國際標準化比值（International Normalized Ratio，INR）在2.0～3.0[20]。目前尚無數(shù)據(jù)資料研究心房顫動患者TIA發(fā)作后開始服用抗凝藥物的最佳時間。歐洲心房顫動試驗（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）[21]中，約50%心房顫動合并TIA的患者在出現(xiàn)癥狀后14 d開始口服抗凝藥物。然而，對于存在大面積梗死、嚴重出血轉化及未得到控制的高血壓患者而言，可適當延遲用藥。2011 AHA/ASA通過對EAFT試驗中的TIA或小卒中的患者，分別接受華法林及阿司匹林治療后的終點事件分析后推薦[22]：對于有陣發(fā)性（間歇性）或持續(xù)性心房顫動的TIA患者，推薦使用維生素K拮抗劑進行抗凝治療（INR目標值2.5；范圍2.0～3.0）；對于不能服用口服抗凝藥的患者，推薦單獨使用阿司匹林；對于具有較高卒中風險（3個月內卒中或TIA，CHADS2評分5～6分，人工瓣膜或風濕性瓣膜?。┑男姆款潉踊颊撸斝枰獣簳r中斷口服抗凝藥物時，逐漸改用皮下注射低分子肝素治療是合理的。

3.2 其他二級預防措施 對TIA相關危險因素進行干預，如降壓、降脂，可明顯降低TIA后發(fā)生卒中的危險性，是降低其發(fā)病率和死亡率的關鍵。其中，高血壓是最重要的危險因素，2014年AHA/ASA發(fā)布的針對卒中與TIA二級預防指南推薦[23]：缺血性卒中或TIA患者發(fā)病數(shù)天后未經治療時血壓≥140/90 mmHg時應啟動降壓治療。

強化降脂治療預防卒中（S t r o k e Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究[24]表明降脂治療能夠使卒中患者獲益，強化降脂治療使卒中/TIA患者再發(fā)卒中風險顯著降低16%（P=0.03），顯著降低主要冠脈事件風險35%（P=0.003）。2013年AHA高心血管疾病風險患者血脂控制指南[25]建議：非心源性缺血性卒中/TIA均應使用他汀。與以往不同的是，該指南不再推薦將低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及非高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降到特定的目標值，而是采用他汀治療的強度來取代LDL-C和非HDL-C的目標值，建議對于患有動脈硬化性心血管疾病的患者如果沒有禁忌證或他汀藥物相關不良事件發(fā)生，均應接受高強度的他汀類藥物治療，包括瑞舒伐他?。ㄍ扑]劑量20～40 mg）或阿托伐他?。ㄍ扑]劑量80 mg），使LDL-C水平降低至少50%；對于出現(xiàn)劑量相關不良反應的患者，可改為中等強度的他汀類藥物治療。

TIA的可干預危險因素還包括糖尿病、吸煙及酗酒等不良生活方式，臨床醫(yī)師應建議患者調整生活方式，如戒煙、限酒、適當運動、控制體重等。但我國目前卒中二級預防現(xiàn)狀不容樂觀，許多神經科醫(yī)師往往重視卒中急性期治療而忽視了卒中的二級預防，藥物干預危險因素治療依從性低。以北京為例，王力等的研究[26]顯示：高血壓患者中服用任一種降壓藥物者為82.3%；糖尿病患者服用降糖藥物或胰島素者為85.3%；進行他汀降脂治療的患者僅有14.2%，患者不服用降壓藥、降糖藥、他汀類藥的首要原因是醫(yī)師未建議。可見為提高患者堅持二級預防措施的依從性，對臨床醫(yī)師進行有關卒中二級預防和臨床實踐指南教育培訓刻不容緩。

4 較為特殊的TIA發(fā)作

4.1 肢體抖動型短暫性腦缺血發(fā)作 肢體抖動型短暫性腦缺血發(fā)作（limb-shaking transient ischemic attack，LS-TIA）是頸內動脈系統(tǒng)TIA的一種少見形式。其特異性臨床表現(xiàn)[27]為單側肢體無力、抖動，與局灶性運動性癲癇發(fā)作類似，因而極易誤診，但此類患者在發(fā)作期間腦電圖監(jiān)測及視頻腦電圖（video electroencephalogram，V-EEG）監(jiān)測均無癲癇波釋放，故腦電圖可用于鑒別。LS-TIA的確切機制尚不清楚，目前較為公認的是低灌注理論[28]：由于顱內外血管長期慢性狹窄或閉塞，使腦血管舒張、收縮貯備能力降低，當出現(xiàn)體位改變、長時間站立或行走、頸部過伸或降壓治療使血壓過度降低等情況時，血管不能相應擴張導致暫時性缺血而誘發(fā)的以單純肢體抖動為臨床表現(xiàn)的TIA。LS-TIA的治療目標是改善腦血流量，提高腦灌注壓，預防卒中事件發(fā)生，治療可分為內科治療和手術治療，內科保守治療主要是擴充血容量，外科治療首選血管重構術[29]。

4.2 青年短暫性腦缺血發(fā)作 近年來，臨床工作中醫(yī)學研究者注意到18～45歲青中年TIA患者所占的比例正不斷升高，由于患者發(fā)病年齡較輕，TIA對其生活質量的影響更加明顯，因此針對青年TIA的發(fā)病特點，找出危險因素，加強干預、指導臨床治療至關重要。Janssen等的研究[30]回顧性分析了97例50歲以下的卒中或TIA患者的病例，主要分析項目包括：心源性危險因素、凝血異常、偏頭痛病史、口服避孕藥史、不正常的心電圖及超聲心動圖結果等，結果表明青年TIA的主要危險因素包括：高血壓、心血管病史、家族史和吸煙。駱迪等的研究[31]分析了青年組（n=22）和中年及以上組（n=44）TIA患者的臨床資料，對兩組患者的既往病史、TIA后7 d內血管危險事件、腦血管病危險因素及相關檢查指標進行比較，結果表明與老年卒中相比青年卒中的危險因素主要包括體重、膽固醇、LDL-C及吸煙史，而糖尿病史和纖維蛋白原過高則主要影響45歲以上患者。提示常規(guī)的致動脈硬化危險因素仍是青年TIA的檢查重點，重視和干預這些危險因素對預防卒中有著至關重要的作用。

4.3 TIA形式起病的煙霧病 煙霧病是以頸內動脈末端慢性進行性狹窄，進而導致在腦基底部出現(xiàn)由大量側支循環(huán)形成的異常血管網(wǎng)為特征的一種腦血管病。70%的特發(fā)性煙霧病患者可出現(xiàn)頸內動脈供血區(qū)（尤其是額葉）缺血，表現(xiàn)為頸內動脈系統(tǒng)TIA[32]。臨床特點是反復發(fā)生一過性癱瘓或力弱，多為偏癱，亦可為左右交替性偏癱或雙偏癱。發(fā)作后運動功能完全恢復；病程多為良性，有自發(fā)緩解或發(fā)作完全停止的傾向；極少數(shù)病例伴有半身驚厥發(fā)作、頭痛或偏頭痛。罕見一過性感覺障礙、不自主運動或智力障礙。臨床醫(yī)師常缺乏對煙霧病的認識，患者未行與腦動脈病變有關的相應檢查，造成漏診。2012年日本煙霧病指南[33]推薦：腦血管造影是診斷煙霧病的金標準，磁共振強度≥1.5 T（尤其為3.0 T）的MRI亦可提供明確的診斷。對表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者治療首選外科血管重建術，藥物治療推薦口服抗血小板藥物，但該建議仍須更大樣本的試驗支持。

綜上所述，TIA是臨床常見的急癥，入院時的影像學檢查，特別是DWI圖像是臨床區(qū)分TIA與急性腦梗死的關鍵，但不能一味等待影像結果，應提倡更積極、盡早、個體化的治療；TIA患者是否入院治療僅是診治流程的不同形式，重要的是及早、及時完成風險評估及治療；TIA的抗血小板治療目前提倡單一抗血小板治療，雙抗的前景如何有待進一步研究；心房顫動患者TIA發(fā)作后開始服用抗凝藥物的最佳時間目前較公認的是14 d，但其科學性仍需進一步試驗論證；TIA的二級預防對減少卒中的發(fā)生至關重要，針對我國卒中二級預防現(xiàn)狀，應加強臨床醫(yī)師對指南的學習，盡量避免誤診、誤治的發(fā)生。幾種較為特殊的TIA發(fā)作盡管發(fā)病率較低，但較易誤診，臨床醫(yī)師宜引起重視。

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【點睛】

本文針對DWI在TIA診斷中的應用，是否應住院治療，抗血小板、抗凝治療及幾種特殊類型的TIA等方面做了簡要介紹，以期幫助大家更科學地了解TIA的診斷及治療。