結直腸癌肝轉移的治療新策略
——一場無硝煙的持久戰

常文舉 許劍民

一、結直腸癌肝轉移的現狀和思考—初探戰場

(一)結直腸癌肝轉移的發病現狀與特點—難以攻克的“碉堡”

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)仍然是人類最常見的惡性腫瘤之一，據統計，2010年全球新發病例約為120萬例，居惡性腫瘤第三位；而同年死亡60.8萬例，仍是人類健康的重大威脅[1]；初次接診時大約有20%～25%的新病例為已經伴有結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis,CLMs)，而那些接受根治性治療的患者，將有大約三分之一的病例最終會出現疾病轉移、復發而成為晚期[2]，即在所有CRC中大約50%的患者最終屬于CLMs；可見CLMs是一個龐大的群體，由于轉移復發的程度、范圍和累及的器官不同，CLMs的預后、治療目的和手段也表現各異。面對這一威脅人類健康的巨大病魔，人類發起了一場全球性攻克CLMs的持久戰役。

(二)結直腸癌肝轉移的定義—正視對手

肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療的重點和難點之一。結直腸癌肝轉移的定義按照國際通用分類方法可分為同時性肝轉移和異時性肝轉移，同時性肝轉移(synchronous liver metastases)是指結直腸癌確診時發現的或結直腸癌原發灶根治性切除術后6個月內發生的肝轉移；而結直腸癌根治術6個月后發生的肝轉移稱為異時性肝轉移(metachronous liver metastases)[3]。約有15%～25%的結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，而另有15%～25%的患者將在行結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，其中絕大多數(80%～90%)的肝轉移灶無法獲得根治性切除。結直腸癌肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因，肝轉移灶未經治療的患者其中位生存期僅6.9個月，無法切除患者其5年存活率接近0，而肝轉移灶能完全切除患者的中位生存期為35個月，5年存活率可達30%～50%[4]。因此，攻克這一堅固“碉堡”是CLMs治療的重中之重。

(三)結直腸癌肝轉移的治療現狀和思考—剖析迷局

盡管早在1940年人類就成功完成歷史上第一例結腸癌肝轉移瘤的切除術，但事實上，多數CLMs患者在就診時就已喪失手術機會，結直腸癌肝轉移的治療手段一直沒有突破，直到90年代中后期，轉移瘤切除理念和技術的更新以及新型化療藥物的開發，這一領域才取得巨大進展。轉移瘤外科切除理念及技術的更新，主要體現在轉移瘤切除的進步上。證據表明轉移瘤能否切除是CLMs患者能否獲得長期生存的最重要因素。不論轉移瘤數目如何，初始是否可以切除，只要能獲得完全切除(R0切除)，患者就有長期生存可能，甚至治愈的機會。在CLMs治療領域取得的另一重要進展是內科化療，隨著新的低毒、高效的化療藥物(奧沙利鉑、伊立替康和口服氟尿嘧啶類)、抗表皮生長因子(西妥昔單抗和帕尼單抗)及抗血管內皮生長因子(貝伐珠單抗)等分子靶向藥物的應用，不可切除CLMs患者的生存已明顯改善。由此帶來的革新主要體現在兩點：第一，CLMs患者整體生存情況得到改善，生存期明顯延長；第二，部分患者通過全身化療，獲得再次手術切除的機會，更進一步改善生存，甚至獲得治愈的機會。

目前，CLMs的整體治療效果，從最初的最佳支持治療時的中位總生存期(over survival,OS)5～6個月左右，至氟尿嘧啶類單藥化療，中位OS延長至11～12個月[5]；在引入伊立替康和奧沙利鉑的聯合化療后，OS進一步延長到16～18個月，如果再聯合分子靶向藥物治療，則可達20～24個月，對部分高選擇的患者，OS甚至超過30個月[6]。

由此可見，CLMs是一大類預后不同、治療方法及效果各異的群體，但現行的TNM分期系統無法滿足將其科學分期的目的；急需制定新分期系統，“可切除性”的判斷和治療意向性信息的提供是新分期的核心內容；目前傾向于按照“可切除性”分為可切除、潛在可切除和始終不可切除三個亞組，可以區分不同的預后群體，還可“分而治之”，實施基于新分期的個體化治療。因此，我國于2008年和2010年也先后制訂《結直腸癌診療規范》和《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》，以指導我國CLMs的診斷與治療。

二、轉移性結直腸癌的治療新策略及新目標—向“碉堡”發起新攻擊

(一)積極推廣多學科團隊診療模式—眾志成城

多學科綜合治療團隊(multidisciplinary team，MDT)是診治CLMs的有效手段，已成為改善結直腸癌預后的關鍵因素之一。因此，多個指南均建議所有CLMs患者應進入MDT治療模式。結直腸癌的MDT以患者為中心，成員應包括胃腸外科、肝臟外科、胸外科、腫瘤內科、放療科、放射影像科及其他相關專業的醫生。通過多學科合作提供適當的平臺，集中多個學科專家的知識與經驗，獲得最佳的治療。盡管目前有關MDT的報道較少，但其重要作用已經顯現：(1)能夠給予更精確的疾病分期；(2)能夠減少治療混亂和延誤；(3)擁有更個性化的評估體系；(4)更好的治療銜接；(5)提高患者生活質量；(6)最佳的臨床治療和生存獲益[7]。MDT通過對結直腸癌肝轉移患者進行全面評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當的綜合治療方案。復旦大學附屬中山醫院是國內最早開展CLMs早期診斷和綜合治療的醫院之一，早在2005年便在國內率先設立結直腸癌的MDT門診，并創辦結直腸癌MDT全國培訓班，至2014年3月已開展30余期，學員超過600人。目前每年完成結直腸癌手術病例近1 500例，其中CLMs患者150例以上，已建立超過2 000例具有完整隨訪資料的CLMs患者信息和組織標本庫。經MDT診療的患者，其中12.7%由初始不可切除轉化為可根治性切除，46%的患者“帶瘤生存”，病期穩定[8]。以上工作推動了我國轉移性結直腸癌規范化治療的進程。

(二)推崇分類治療與個體化治療—分而治之

美國結直腸癌腫瘤臨床實踐指南(NCCN，2008版)明確指出，患者必須經過MDT模式討論，2012年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)提出對CLMs患者分類治療的策略[9]，隨后，我國也更新了《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南，2013版》[10-11]。該指南中推薦在MDT診療模式下，根據患者的可切除性將患者分為4類，逐步實現“分而治之”的治療目標。

1.分組治療：(1)組0 患者其轉移灶完全可以R0切除，這類患者的治療目的就是使其獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助或(和)輔助治療，以降低手術后復發的風險。(2)組1 患者其轉移灶無法切除，但經過一定的治療有望轉為可以R0切除，且患者全身情況能夠接受轉移灶的切除手術和高強度的治療。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘余臟器體積，應采用最積極的綜合治療。(3)組2 患者其轉移灶始終無法切除，同時病期又快速進展(或有快速進展的風險)且伴有相關癥狀，全身情況允許接受較高強度的治療。這類患者的治療目的是盡快縮小瘤體或至少控制疾病進展，應該采用較為積極的聯合治療。(4)組3 患者其轉移灶始終無法切除，此組患者可能無癥狀或快速進展風險，但有時伴有嚴重合并疾病無法進行高強度的治療。其治療目的是阻止疾病的進一步進展，維持治療，制定低強度、低毒性的治療方案。

2.個體化治療：隨著基因與分子分型技術的深入研究，在分類治療的基礎上，MDT模式下的個體化治療深入人心。通過基因表型的檢測達到指導用藥、預測療效及化療副反應等目的[12]。以結直腸癌肝轉移的相關基因為例，推薦在所有結直腸癌肝轉移的患者中進行KRAS基因第2外顯子12、13密碼子的檢測，用以指導靶向藥物西妥昔單抗的應用。BRAF基因檢測建議在KRAS基因野生型的結直腸癌肝轉移患者中進行，作為預后的預測指標。GT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險。此外，其他肝外轉移灶的治療策略也應該借鑒這種分類治療模式，逐步實現“分而治之”的個體化治療目標。

(三)辯證看待轉化性治療和姑息性治療—掌握分寸

轉化性化療指用于初始不可切除、治療后變為可切除者的術前化療；使得轉移灶從不可切除轉化為可切除，增加可切除性。姑息性化療是用于晚期不可切除者的全身化療，目的是延長生存、改善生活質量。轉化性化療可以是姑息性化療的一部分，但應盡量把兩者區別開來，這取決于對潛在可切除者“可轉化性”的判斷，目前的新分類系統也尚未能回答這一問題，如何甄別那些能從治療中獲益的人群仍是難題。如果判斷疾病具有潛在轉化可能，此時轉化性化療的目標是爭取轉化而達到切除目的，化療藥物和方案的選擇以高反應率為原則，哪怕面臨較大毒性，例如三藥聯合的FOLFOXIRI方案；而對肯定沒有轉化可能的廣泛晚期患者，姑息性化療不必追求高反應率，而應以耐受性、生活質量和總生存為主要目的，藥物和方案選擇盡量避免毒性過大，可以單藥或序貫應用單藥/兩藥聯合，一般不采用三藥聯合。

(四)手術治療領域的進展

1.手術適應癥逐步放寬：結直腸癌轉移癌手術切除標準，雖尚未出臺廣泛接受的金標準，實際上手術適應癥正在擴大。手術的重點是強調切除轉移癌的同時，更重視保留足夠的功能組織，病理根治(R0)切除原則廣為接受。以肝轉移為例，不再堅持過去那種以轉移癌大小、位置、數目、是否兩葉病灶和出現肝外轉移作為是否可切除的判斷標準[11]。現在可切除的定義包括R0切除，同時至少保留血液供應和回流正常、膽管不受損傷的兩個相鄰肝段。預留肝保留相當于30%正常肝和30%～40%病肝(肝硬化肝臟和化療損傷嚴重肝臟)。預留肝臟體積術前可經CT、MRI檢查進行預測。此外，對肝外轉移灶的手術切除標準目前尚無共識，可借鑒肝轉移的標準，同樣強調，在R0切除和手術安全的基礎上，保持靈活性和個體化的手術治療是關鍵。已經結直腸肝轉移不論解剖性切除或非解剖性切除，只要切緣陰性就可接受，對預后無明顯差異。手術方式選擇應考慮盡可能多地保留正常組織。非解剖性切除具有失血少、住院時間短的優點[13]。復旦大學附屬中山醫院在國內最早開展肝轉移灶切除的基礎上，打破既往手術限制，擴大手術適應癥。患者經術前充分評估后，正常肝臟異時性肝轉移切除后的殘肝維持在30%以上或同時性肝轉移術后殘肝維持在50%以上即可以行手術切除。由此，一大批原先失去手術機會的患者，重獲新生。2000年至2010年共實施結直腸癌肝轉移灶切除530例，切除率從19.2%提高到35.1%，術后5年生存率達47%。

2.腹腔鏡及機器人開啟轉移灶的微創治療：腹腔鏡對于結直腸癌轉移患者具有雙重意義—診斷和治療。診斷性腹腔鏡通常只用于高度疑診隱匿轉移病灶的患者。影像學提示存在小轉移癌和異時性多發肝轉移懷疑有肝外轉移病變的患者，評估手術可切除性，選擇治療方法的情況。結直腸癌肝轉移治療指南指出：對于原發結直腸癌為高危(T4或C2)的患者，應進行更為仔細的術前準備，包括PET和腹腔鏡檢查。隨著18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET/CT)敏感性的增加和術中超聲的應用，診斷性腹腔鏡在結直腸癌轉移診療過程中的作用將有待進一步評價[13]。

治療性腹腔鏡是指經腹腔鏡進行轉移癌的治療，包括經腹腔鏡肝切除、胸腔鏡肺切除、經腹腔鏡射頻治療等[14-15]。在微創外科發展的今天，一些醫療中心已成功開展機器人聯合腹腔鏡治療CLMs。復旦大學附屬中山醫院是國內最早開展微創機器人結直腸癌手術的單位之一，許劍民教授已完成機器人結直腸癌手術近350例，病例數居全國第1位；在國際上率先開創微創聯合手術，針對CLMs病例，在利用機器人切除原發灶同時，行腹腔鏡下肝轉移灶切除。此外，已完成機器人聯合胸腔鏡下的直腸癌及肺轉移灶的同期切除術，也開始嘗試單純機器人輔助實施直腸癌及肝肺轉移灶的同期切除，并取得初步的經驗。CLMs治療性腹腔鏡的應用，應嚴格選擇患者，由有經驗的醫生進行操作，因具有創傷小，恢復快的優勢，未來發展前景值得期待。

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