同時性結直腸癌肝轉移患者的生存分析

朱德祥 林奇 鐘蕓詩 韋燁 任黎 許劍民 秦新裕

同時性肝轉移是指結直腸癌確診時發現的或原發灶根治性切除術后6月內發生的肝轉移，發生率達15～20%[1]，是結直腸癌患者最主要的死亡原因之一[2]。2010年中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南中對同時性肝轉移的治療給出了一些全新的指導意見[3]：如I期切除肝轉移灶和原發灶、新輔助化療等。本文回顧性分析了復旦大學附屬中山醫院2000-2010年收治的同時性結直腸癌肝轉移患者1 061例，以評估“指南”中相關指導意見的臨床應用價值。

資料與方法

一、一般資料

選取2000年1月至2010年12月復旦大學附屬中山醫院收治的同時性結直腸癌肝轉移患者1061例，其中男性691例(65.1%)，女性370例(34.9%)，中位年齡60(17～90)歲。

按肝轉移灶最終治療策略將患者分為以下幾組：(1)手術組：301例(28.4%)，包括直接手術(228例)、新輔助治療后手術(35例)和最初不可切除經轉化性治療后手術(38例)，術后接受輔助化療，化療方案包括5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX)、5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣+依立替康(FOLFIRI)、或卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)，+/-靶向藥物。(2)全身化療組：102例(9.6%)，指患者僅使用FOLFOX、FOLFIRI、或XELOX，+/-靶向藥物進行全身化療。(3)介入組：300例(28.3%)，指患者僅采用經肝動脈碘油栓塞加化療藥物灌注(5-氟脲嘧啶+奧沙利鉑)。(4)全身化療+介入組：161例(15.2%)，指患者經肝動脈碘油栓塞加化療藥物灌注，聯合全身化療。(5)局部治療組：106例(10.0%)，包括射頻消融、無水酒精注射(PEI)或冰凍處理肝轉移灶。(6)其他組：91例(8.6%)，包括中醫中藥、無處理等。

二、隨訪

所有患者資料均登記收入中山醫院結直腸癌數據庫，由專業人員負責隨訪，每年隨訪1次，采用門診、電話，結合書信形式，記錄患者所有的治療經過和生存狀況。中位隨訪時間31.4個月。

三、統計學方法

應用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。存活率采用壽命表法進行推算，存活率用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用Log-Rank法進行比較，多因素分析用Cox比例風險回歸模型。P<0.050為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床特征

1061例患者中，直腸癌357例(33.6%)，乙狀結腸癌239例(22.5%)，降結腸和脾曲癌83例(7.8%)，橫結腸癌46例(4.4%)，盲升結腸和肝曲癌336例(31.7%)。肝轉移灶僅累及左葉107例(10.1%)，僅累及右葉330例(31.1%)，而累及雙側肝葉624例(58.8%)。肝轉移灶個數為1個的286例(27.0%)、2個的62例(5.8%)、3個的21例(2.0%)、4個及以上的692例(65.2%)。最大肝轉移病灶直徑的平均值為4.75 cm。治療前中位血清CEA水平為39.94 ng/ml，治療前中位血清CA19-9水平為116.4 U/ml。

二、不同肝轉移灶手術指征與預后關系

2000年至2004年間肝轉移灶切除適應癥：肝轉移累及單葉；肝轉移灶<4個；肝轉移灶最大直徑<5 cm；肝轉移灶手術切緣>1 cm。這期間共收治同時性肝轉移患者160例，總體中位生存期為16.0月，5年存活率8%，肝轉移灶手術切除率13.8%(22/160)。

2005至2010年擴大肝轉移灶切除適應癥：結直腸癌原發灶能夠根治性切除；根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍肝轉移灶可完全(R0)切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積≥30%～50%；患者全身狀況允許，并沒有不可切除的肝外轉移病變。這期間共收治同時性肝轉移患者901例，總體中位生存期為23.6月，5年存活率為27%，肝轉移灶手術切除率為31.0%(279/901)。這期間患者的生存狀況，比2000年至2004年期間收治患者的生存狀況有明顯改善(P<0.001)。

雖然肝轉移灶手術患者比例在擴大手術適應癥后明顯升高，但是這些患者的生存無顯著差異(43.8月 vs.56.1月，41% vs.49%，P>0.05)。而肝轉移灶非手術患者的生存較前明顯改善(13.9月 vs.19.1月，2% vs.17%，P=0.001)。

三、結直腸癌原發和肝轉移灶同期和分階段切除生存分析

同時性肝轉移組中行結直腸癌原發和肝轉移灶同期切除患者151例，分期切除83例，兩組患者的年齡、性別、腫瘤原發灶分布和肝轉移灶情況等無明顯差別(見表1)。同期切除患者的平均住院費用較分期切除患者的費用降低約25%(25693元vs.34129元，P<0.050)。兩組手術患者圍手術期病死率(2.0% vs.2.4%)和并發癥發生率(24.5% vs.20.5%)差異均無統計學意義。這兩組患者的長期生存狀況也沒有明顯差異，中位總生存期分別為48.5和47.0個月(P>0.050)，5年存活率分別為44%和49%(P>0.050)。

四、肝轉移灶無法切除患者，原發灶處理情況與預后的關系

肝轉移灶無法切除患者共有681例，其中原發灶接受手術的患者529例，原發灶未切除的患者152例， 總體中位生存時間分別為19.0月和9.3月，1年存活率分別為70%和36%，3年存活率分別為15%和3%(P<0.001，圖1)。

表1 結直腸癌原發灶和肝轉移灶行同期和分期切除患者的臨床信息情況表

圖1 肝轉移灶不可切除患者原發灶是否手術切除與預后關系曲線圖

五、肝轉移灶不同治療策略與預后關系

圖2 肝轉移灶不同治療策略與預后關系曲線圖

1061例同時性結直腸癌肝轉移患者的總體中位生存期為21.2月，5年存活率19%。其中手術組患者的中位生存期為47.3月，5年存活率46%，顯著優于全身化療組(21.6月和18%)、介入組(17.7月和9%)、全身化療+介入組(23.3月和13%)和局部治療組患者(26.6月和0%)(P<0.001)。其他治療組患者中位生存期和5年存活率(9.7月和0%)顯著低于上述各組。此外，全身化療+介入組患者的生存情況顯著優于單純介入組患者(P=0.001，圖2)。

六、結直腸癌肝轉移臨床病理特征與預后的關系

將所有患者按照性別、年齡、腸道原發灶的病理分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移情況、肝轉移灶累及葉數、肝轉移灶數目、最大肝轉移灶直徑、有無肝外轉移、診斷肝轉移時血清CEA水平、腸道原發灶是否手術、肝轉移灶不同治療策略等因素先做單因素分析。結果發現腸道原發灶分化Ⅲ-Ⅳ級、原發灶淋巴結轉移陽性、肝轉移累及雙葉、肝轉移灶≥4個、最大肝轉移灶直徑≥5 cm、肝外轉移、診斷肝轉移時血清CEA水平≥5 ng/ml、腸道原發灶未手術切除、肝轉移灶未接受手術處理的患者生存狀況較差。然后把這些有統計差異的單因素納入Cox回歸模型進行多因素分析，得出腸道原發灶分化Ⅲ-Ⅳ級、肝轉移灶≥4個、最大肝轉移灶直徑≥5 cm、肝外轉移、腸道原發灶未手術切除、肝轉移灶非手術治療這6個因素是影響患者預后的獨立危險因素(表2)。將這6個危險因素各設定為1分，所有患者分為低風險組(0～1分)、中風險組(2～3分)和高風險組(4～6分)，各組的5年存活率分別為51%、16%和0%，各組的中位生存時間為60.0月、21.4月和10.6月(P<0.001，圖3)。

表2 影響同時性肝轉移患者臨床病理因素表

圖3 不同風險組別患者的生存比較曲線圖

討 論

肝轉移是結直腸癌的一種特殊的狀態，與其他腫瘤的肝轉移不同，結直腸癌肝轉移可發生在疾病的早期，且可僅局限于肝臟，肝轉移灶獲得手術切除患者的5年生存率可達到甚至超過IIIb期患者。近年來，腸癌肝轉移患者的總體生存狀況隨著肝轉移灶手術切除率的增加和新型化療藥物的應用而得到明顯改善[4-5]。美國一項回顧性研究發現，2470例腸癌肝轉移患者的中位總體生存時間從1990年至1997年的14.2月到2004-2006年的29.2月，5年存活率從1990-1997年的9.1%到2001-2003年的19.2%[6]。其中接受肝轉移灶手術的患者5年存活率可達55.2%，中位總體生存時間為56.3月。而且,一個專門登記接受手術的結直腸癌肝轉移患者信息的國際注冊機構LiverMetSurvey網站統計了多中心超過一萬例腸癌肝轉移手術患者，發現術后5年總體生存率可達到40%左右[7]。我們中心的數據也顯示隨著肝轉移灶手術切除率的升高和新型化療藥物的使用，2005年至2010年收治患者的總體生存情況，較2000年至2004年期間收治患者有明顯改善，主要得益于肝轉移灶手術患者比例明顯增加和非手術患者生存明顯改善。

與異時性肝轉移患者不同的是，同時性肝轉移患者還存在著同時處理原發灶的問題。根據肝轉移灶是否可切除，我們將同時性肝轉移患者分為兩類：肝轉移灶可切除和肝轉移灶不可切除。對于肝轉移灶可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者的最佳治療方案究竟是同期切除結直腸癌和肝轉移灶，還是分期手術，目前臨床上仍存在爭議。一項包括7個病例對照研究共1390例患者的綜述發現，同期手術的圍手術期死亡率高于分期手術(2.4% vs.1.1%，P=0.01)，但是兩組手術并發癥發生率無明顯差異[8]。Haas等[9]回顧分析228例患者，發現同期手術組和分期手術組死亡率無差異，但同期手術組伴有更低的累計并發癥發生率(11% vs.25.4%，P=0.015)。雖然兩組的3年總體生存率無差異，但同期手術組3年無進展存活率也較低(8% vs.26.1%，P=0.005)，同期手術組患者3年內有更高的復發率(85% vs.63.6%，P=0.002)，且同期手術被認為是術后復發的獨立預測因子。因此，他們認為同期手術對患者無進展生存有負面影響。但是，也有多項研究不贊同上述觀點。最新一篇包括14個研究共2204例同時性肝轉移患者的綜述發現，同期切除肝轉移灶的患者比分期切除的患者住院天數明顯縮短，術后并發癥發生率明顯降低，而且術后1年、3年和5年的生存率無明顯差異[10]。同期手術可以避免二次手術打擊，防止肝轉移灶因原發灶切除后迅速生長，并且降低醫療費用，可在有選擇的患者中實施[11]。我們中心的數據也顯示同期切除和分期切除，在短期圍手術期死亡和并發癥發生方面和長期生存方面，均無明顯差異，而同期手術的患者醫療總費用可降低近1/4。

對于肝轉移灶不可切除的患者，若結直腸癌原發灶伴有出血或梗阻等癥狀，可選擇姑息性切除原發灶或放置支架緩解梗阻。而對于結直腸癌原發灶沒有任何癥狀的患者，是直接化療還是姑息手術切除原發灶，目前仍存在爭議。Poultsides等[12]前瞻性研究233位原發灶不可切除的結直腸癌同時性肝轉移患者，接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案作為一線治療，結果只有16位患者(7%)因原發腫瘤梗阻或者穿孔需要行急診手術，10位患者(4%)因原發腫瘤相關的癥狀需要非手術干預(比如支架或者放療)。最終有47人實施擇期原發灶和轉移灶根治性切除手術，8人在放置肝動脈灌注泵前先行切除原發灶，患者中位生存期為18月。筆者認為對于原發灶既無梗阻也無出血的轉移性結直腸癌患者最合適的標準治療方式是使用化療，而無需切除原發病灶。Damjanov等[13]綜述認為隨著化療藥物和靶向藥物的聯合使用將可以很好地控制腸道原發灶，因而不會因為原發灶出現癥狀而需要手術切除。

但是最近一些大宗病例研究則顯示了不同的結果。2010年Aslam等[14]報道了一組920例IV期結直腸癌患者的10年隨訪研究報道，原發灶切除組患者中位總生存期14.5月，明顯高于原發灶未切除患者的5.83月(P<0.005)。多因素分析也顯示原發灶接受手術切除是影響總體生存的獨立預測因素，而高齡、原發灶固定和伴有淋巴結轉移也是預后不佳的因素。2011年一項包括208名轉移灶無法切除的IV期結腸癌患者的回顧性研究報道，85例原發灶接受切除的患者預后明顯優于123例僅接受化療而原發灶未接受手術的患者，而且原發灶接受手術是影響生存的獨立預后因素[15]。Lin等[16]在2011年ASCO年會上分析了1989至2008年間美國加州癌癥注冊中心登記的12239例IV期結直腸癌患者，9373例(76.6%)接受了原發灶切除，2866例(23.4%)未切除原發灶，原發灶切除組患者的中位腸癌特異性生存時間(18月 vs.9月，P<0.0001)和中位總體生存時間(17月 vs.8月，P<0.0001)均明顯高于未切除原發灶組患者，而且原發灶手術切除是改善生存狀況的獨立預后因素。而且，一項包括8個回顧性研究共1062名患者的薈萃分析表明對于無癥狀或輕度癥狀的肝轉移灶不可切除的結直腸癌患者，切除原發灶可以延長患者生存時間6.0個月(P<0.001)，而單純化療患者有7.3倍的可能性發生源于原發灶的并發癥(P=0.008)[17]。另有多項薈萃分析也顯示患者可以從原發灶手術中獲得生存獲益[18-20]。我們研究也顯示原發灶接受手術的患者總體中位生存時間為19.0月，明顯高于原發灶未接受手術的患者。但是，上述研究均為回顧性分析，且接受手術的為一般狀態較好的患者，所以對結果的解釋要慎重，我們仍需要前瞻性、隨機對照研究評估原發灶手術的價值。

對于肝轉移灶不可切除的患者，還需要經過多學科團隊討論，采用全身化療、肝動脈灌注化療、射頻消融等方法改善患者預后[21]。但是，首選哪種治療手段，目前臨床上還無定論。Mocellin等[22]匯總了10個比較肝動脈灌注氟尿嘧啶和全身化療在不可切除的結直腸癌肝轉移患者中療效的隨機對照試驗，結果發現單獨使用肝動脈灌注化療有更高的腫瘤反應率(42.9% vs.18.4%,P<0.0001)，但是在中位生存時間方面無明顯優勢，因此他們認為目前臨床數據不支持在該類患者中單獨使用氟尿嘧啶進行肝動脈灌注化療。Kulaylat等[23]綜述也認為肝動脈灌注化療合并/不合并全身化療，與全身化療相比，在不可切除的轉移性結直腸癌患者中伴有更高的腫瘤反應率，而且肝轉移灶無進展時間延長，但是在總體生存方面有無優勢也沒有明確定論。而我們的研究發現僅有肝動脈介入化療聯合全身化療的患者生存明顯好于單純使用肝動脈介入化療的患者。當然，這還需要進一步臨床隨機對照試驗來驗證。

對于結直腸癌肝轉移患者，目前臨床上缺乏一個理想的預后評分體系用來指導制定最佳的治療策略。Rees等[24]對929例患者的研究表明將肝轉移灶多于1個、原發灶淋巴結陽性、原發灶低分化、肝外轉移、肝轉移灶大于等于5 cm、CEA>60 ng/ml、肝切緣陽性設為高危因素，5年生存率從低風險組的64%至高風險組的2%。Welsh等[25]收集5個超過500名腸癌肝轉移手術患者臨床信息的預測生存模型研究，發現其中有4個研究指出淋巴結轉移情況、肝轉移灶大小和肝轉移灶數目是影響生存的獨立因素，3個研究指出術前CEA水平、肝轉移灶手術切緣情況和肝外轉移是影響生存的獨立因素，2個研究指出同時性肝轉移是影響生存的獨立因素，僅有1個研究指出原發灶分化程度是影響生存的獨立因素，而且這5個研究都認為肝轉移灶累及雙葉不是影響生存的獨立因素。通過分析，他們指出基于Rees等研究制定的Basingstoke預測指數準確度較高，且經過內部驗證，可用于臨床上術前和術后評估患者，從而制定治療方案。而我們研究發現腸道原發灶分化Ⅲ-Ⅳ級、肝轉移灶≥4個、最大肝轉移灶直徑≥5 cm、肝外轉移、腸道原發灶未手術切除、肝轉移灶非手術處理，這6個因素是結直腸癌同時性肝轉移的獨立預后因素。根據這六項因素分組，5年生存率也從低風險組的51%至高風險組的0%，也可用于評估患者的預后。但是，目前廣泛認可的用于預測的模型仍然缺乏。因此，對于腸癌同時性肝轉移患者，我們需要通過多學科團隊討論，評估患者上述高危因素情況，從而制定綜合治療的方式。

對于肝轉移灶可切除患者，同期切除腸道原發灶和肝轉移灶相對分期切除，可減少住院費用，而在短期并發癥和長期生存方面無顯著差異。對于肝轉移灶不可切除且原發灶無癥狀的患者，手術切除原發灶似乎可以獲得生存收益。腸道原發灶分化Ⅲ-Ⅳ級、肝轉移灶≥4個、最大肝轉移灶直徑≥5 cm、肝外轉移、腸道原發灶未手術切除和肝轉移灶非手術處理是影響腸癌同時性肝轉移患者預后的獨立危險因素，根據這6個獨立預后因素建立的預測模型可以指導臨床采取合適的治療方案。

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