經內外括約肌間切除術在超低位直腸癌治療中的應用進展

王濤 陳碩 洪洙 付文政

低位直腸癌是指腫瘤下緣距離肛緣8 cm的直腸癌，其中距離肛緣5 cm以下的直腸癌稱為超低位直腸癌，是我國常見的惡性腫瘤之一，該病起病隱匿，易誤診、漏診,通常臨床發現時多數已經不是早期病變,即使能夠達到R0切除,往往由于失去肛門而給患者的工作和生活帶來不便,造成極大的心理負擔。經內外括約肌間切除術(intersphincteric resection,ISR)是建立在全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)基礎上的極限直腸癌保肛手術,能通過切除部分或全部肛門內括約肌以獲取足夠的遠端切緣,因而在提高了低位直腸癌保肛率的同時，也降低了局部復發率，可以稱作是直腸癌治療歷史上的里程碑。目前各研究中心關于ISR手術的許多指標尚未達成一致,本文對其現狀進行綜述。

一、直腸癌經內外括約肌間切除術的現狀

惡性腫瘤的治療目標是降低病灶局部復發率并減少遠處轉移的發生率。低位直腸癌治療還有其特殊性，就是如何最大限度的保留肛門功能。1908年Miles[1]首先闡述了通過正確的解剖間隙切除直腸及其上游可能存在轉移的區域,稱之為腹會陰聯合切除術(abdominoperineal resection，APR)，使當時直腸癌的復發率降至29.5%，可以稱作為里程碑式的手術。然而伴隨而來的是患者圍手術期死亡率的升高及生活質量的明顯下降。因此一百多年來，找到在根治腫瘤和保留功能之間保持最佳平衡的手術方案，一直是外科醫生探尋的目標。ISR的誕生無疑為低位直腸癌患者提高術后生活質量帶來了希望。該術式最初由Lyttle等[2]提出,其目的是減少因炎癥性腸病而需要作全結腸、直腸切除患者的手術創傷,僅僅切除直腸肛管的內括約肌,保留外括約肌和周圍組織,從而達到避免患者會陰部切口長期不愈合的目的。此后,該術式又結合了結腸-肛管吻合技術,發展成為一種保留肛門的方法,主要用于低位、尚未侵出肛門內括約肌的直腸癌、低惡性度直腸腫瘤及直腸良性腫瘤的保肛治療,也可用于盆腔特別狹窄但位置稍高的直腸癌的保肛治療[3]。

二、ISR的理論基礎

傳統直腸癌保肛手術局部復發率很高，甚至可達40%[4,5]，這是由于過度重視遠端腸壁切除不夠所導致的切緣陽性，而忽略了對遠端系膜做足夠范圍的切除，導致系膜內癌細胞的殘留。實際上,Dukes′A、B期,或直徑小于3 cm直腸癌的癌細胞向遠側壁內的浸潤及逆向擴散一般不超過2 cm,超過2 cm的不足3%[6]。Heald等[7]于1986年提出TME概念，即在直腸癌切除過程中，應在術者直視下將患者直腸系膜分離至肛提肌平面后再予以全部切除，以清除直腸癌患者中常見的系膜內淋巴結轉移，使傳統直腸癌保肛手術局部復發率由之前的18.5%降至現在的5%[8]。直腸癌患者是否能夠保肛主要取決于癌腫與肛門之間的距離以及腫瘤浸潤深度。隨著對直腸癌組織病理學的認識逐步加深，有人提出直腸癌沿腸壁生長時，侵犯遠端很少超過2 cm，即使是惡性程度比較高的腫瘤，也很少侵犯括約肌、肛提肌、兩側坐骨直腸窩內的脂肪組織及會陰部皮膚[9]。直腸癌側方淋巴轉移是沿直腸側韌帶而不是沿肛提肌上緣發生，因此手術時不必切除肛提肌及肛門括約肌即可徹底清除側方淋巴轉移[10]。近年多數外科醫生認為遠切緣距離大于2 cm在腫瘤學上是安全的。ISR就是建立在上述基礎上的極限直腸癌根治性保肛手術,其能通過切除部分或全部肛門內括約肌以獲取足夠的遠端切緣,因而在提高了低位直腸癌保肛率的同時，也降低了腫瘤局部復發率。對于距肛緣小于5 cm或距齒狀線小于2 cm超低位直腸癌患者，傳統術式很難達到2 cm的安全切緣，然而多項研究結果表明,在嚴格把握適應癥的前提下，ISR術后腫瘤學效果令人滿意[11]。

三、ISR的技術要點

(一)術前準備

由于ISR的特殊性,不同地區的適應癥有所不同，一般包括[12]：1、腫瘤下緣距肛緣小于5 cm；2、腫瘤分化較好，病變局限于直腸壁或肛門內括約肌；3、患者術前肛門括約肌功能和排便控制功能較好；4、腫瘤無遠處轉移。目前爭論的焦點主要集中于針對局部較晚的腫瘤，如T3～T4期直腸癌，是否適合實施ISR。Weiser等[13]報道一組148例T3及T4期直腸癌，行新輔助放化療后再行手術治療，其中41例行低位前切除(low anterior resection，LAR)，44例行ISR，63例行APR，其術后局部復發率分別為2.4%、0%、9.5%，證實了對于低位進展期直腸癌，聯合新輔助放化療的保肛手術能夠達到較好的腫瘤局部控制率。這是由于新輔助放化療可以使腫瘤浸潤深度變淺、組織壞死、腫瘤負荷下降，從而降低腫瘤分期[14]。但新輔助放化療會影響術后肛門功能[15]，而且這種影響要至少會持續2年時間，表現為新輔助治療組在排便頻率、排便截斷、氣便分辨能力等方面不及對照組，這可能與放化療后直腸腫瘤周圍的神經變性有關。Nishizawa等[16]發現新輔助治療后神經變性的程度與術后肛門功能呈顯著相關，提示直腸周圍組織中神經變性是新輔助放化療影響ISR術后肛門功能的一個重要因素。在局部晚期腫瘤放化療時機的選擇上，多數人傾向于新輔助治療，因為與術后放化療相比，新輔助放化療的副作用相對較小，對肛門括約肌的保護效果更好[17]。雖然對術后肛門功能造成一些不利影響，但由于其具有顯著的降期作用，仍然是中低位進展期直腸術前準備的重要組成部分[18]。

(二)手術方式及并發癥

腹部手術有開腹及腹腔鏡兩種方式可供選擇，腹腔鏡下的放大圖像提供了更好的術野，且操作便于游離低位直腸，因此腹腔鏡ISR可能比開腹的療效更好[19]。周彤等[20]通過對比發現，與開腹組相比,腹腔鏡組手術時間明顯延長、術中出血量明顯減少、術后肛門排氣時間、恢復正常飲食時間及術后住院時間均明顯縮短，腹腔鏡組與開腹組淋巴結清掃數量、遠切緣長度及環周切緣陽性率方面的差異均無統計學意義，兩組術后并發癥發生率、術后局部復發率、遠處轉移率及術后肛門功能的差異均無統計學意義。章斐然[21]等對42例超低位直腸癌患者采用腹腔鏡TME聯合ISR術治療，隨訪9～40個月，僅有1例于術后15個月發生肝臟多發轉移。轉移、復發率令人滿意。但CLASSIC(the MRC conventional vs laparoscopic-assisted surgery in colorectal cancer)[22]研究發現，腹腔鏡直腸癌手術后性功能障礙發生率為41%，高于開腹組的23%，差異有統計學意義，且排尿功能障礙及吻合口漏發生率也高于開腹組。ISR是否適合腹腔鏡操作仍需進一步研究。肛管-結腸之間的吻合可采用端-端吻合或肛管-結腸儲袋之間端-側吻合。有研究表明，附加結腸儲袋在術后1年內可以改善排便功能，但在2年以后這種影響基本消失[23]，這可能與結腸能夠逐步代償直腸的功能，神經損傷的修復，腸功能紊亂和肛管括約肌功能的恢復有關，從而使肛門自制功能得以重建[24]。另外，儲袋手術尚有結腸J型儲袋脫垂的可能性[25]，因此吻合時是否應加做儲袋尚未達成一致。

韓國Soo Yeun等[26]還報道了用機器人輔助行ISR手術，平均手術時間為210 min，失血量40 ml，所有患者的自主神經均得以保留，并達到R0切除，系膜切除復合TME標準。但亦有研究表明[27]，機器人輔助手術術后早期并發癥的發生率并不比傳統腔鏡手術低，只有在某些情況下，如肥胖、男性、經過新輔助治療、直腸中下2/3段腫瘤的治療中，可能有較好的短期效果。

在并發癥方面，Tadao[25]報道了30例ISR患者，無斷端陽性，有2例環周切緣陽性，并發癥為33.3%：吻合口狹窄7例，其中結腸J型儲袋脫垂2例，肛管陰道瘺1例。Ya-Jie等[28]報道了60例患者并發癥發生率僅為8%，其中3例為吻合口漏,2例為吻合口狹窄。Yoshito等[29]對124名原本應實施mile’s術的低位直腸癌患者實施了ISR手術，術后并發癥發生率為12%，其中吻合口漏為5.6%。目前并發癥發生率各家報道不一，大部分研究認為在可接受的范圍內，與失去肛門相比，手術風險值得承擔。但需要讓患者在術前就做好手術吻合失敗而永久造瘺的心理準備[30]，因為如果出現吻合口狹窄，肛門功能將難以維持，導致生活質量低于造瘺患者。

(三)術后隨訪

ISR手術最終目標是最大限度保留肛門功能和對腫瘤的根治性切除，因此術后隨訪工作除了傳統術后需要進行的腫瘤學隨訪，對肛門功能的評價亦十分重要。

1.肛門功能隨訪評估：大便失禁是肛門控便能力嚴重下降的結果，由于手術損傷導致患者殘留括約肌功能短暫失調，削弱了其對糞便的儲存能力,并且直腸排便反射功能受到不利影響，給患者生活帶來了極大不便。目前認為影響ISR術后排便功能的因素主要包括吻合口與肛緣之間的距離[31]、吻合時是否行結腸儲袋[32]以及術前是否行新輔助放化療[33]等。研究顯示[34]，ISR術后直腸靜息壓有所下降；30%左右患者術后存在大便污染的情況；夜間漏便的情況占20%～76%；氣體溢出率大約在25%；需要頻繁地使用止瀉藥。在反映患者主觀控便能力的研究中，Denost等[35]的結果顯示有50%的患者排便功能良好，39%的患者出現輕度大便失禁，只有11%的患者出現嚴重的失禁；Reza等[36]通過回顧性研究發現，約41%的患者可以完全控制大便，35%的患者有輕度控便問題，24%的患者有失禁，術后效果令人滿意。在反映肛門功能的客觀指標如Wexner評分和直腸測壓方面，目前已達成共識的是：ISR對術后早期的排便功能影響較大，但這種影響會隨術后時間的延長而逐漸減小。Gong等[37]對2006年至2009年間的43例實施了部分ISR的超低位直腸癌患者的肛門功能進行了隨訪觀察，其中41例患者對控便能力感到滿意，直腸測壓顯示3個月時肛門括約肌的功能有顯著改善，3個月后肛門功能仍可以有緩慢的提高，術后12個月時，靜息壓為42.4±5.6 mmHg，用于評價控便能力的Wexner評分平均為4±3.6分，基本達到術前水平。Ito等[38]實施ISR手術時，同時行預防性造口術，待二期行造瘺關閉后分別于第3、6、12、24個月時檢測了患者的排便功能，結果發現24個月后的Wexner評分較3個月時有明顯改善。但關于吻合口位置高低即ISR類型，對排便功能影響的說法不一。有研究認為，雖然切除部分或全部內括約肌對肛門靜息壓的影響不同[39]，但對排便控制功能的影響無明顯差異[40]：Tokoro等[41]隨訪了30例患者，結果顯示：部分ISR和完全ISR的Wexner評分分別為11.8±2.6和9.1±5.6，差異無顯著性，大便次數和排便急迫感也沒有差異性。而Lim等[42]通過研究發現，造口還納后對肛門功能進行的Wexner評分中，部分ISR的得分為7.3分，完全ISR為9.8分，分值有統計學差異。雖然不同研究中Wexner評分差距較大，但能夠被患者接受；即使大便失禁問題仍困擾著部分患者，考慮到ISR手術避免了患者永久造口，加上術前心理指導，術后保持肛周清潔、調節飲食、進行縮肛和提肛運動等護理措施，能有效預防并發癥、提高手術效果，而且隨著術后時間的延長，大便失禁情況將有所改善。用于改善盆底功能的生物反饋治療還可以進一步改善部分患者的排便功能[18]。總體而言，ISR術后患者的肛門功能可以接受。

2.術后腫瘤學隨訪評估：目前認為如果病例選擇適當，ISR術后腫瘤學隨訪效果良好。大部分數據表明ISR與APR及LAR的生存率和局部復發率持平[43,44]。Yamada等[45]報道了107例距齒狀線3.5 cm的低位直腸癌行ISR(部分ISR 69例；次全ISR 16例；完全ISR 19例)手術，腫瘤未侵犯肛門外括約肌或提肛肌，所有病例未行新輔助放化療，其遠端切緣距離T2/T3期腫瘤為2 cm，T1期為1 cm，其術后5年局部復發率僅為2.5%；Yoshito等[46]統計了該術式中I、II、III期腫瘤局部復發率分別為4.7%、4.9%和5.0%，5年無病生存率分別為92%、81%和69%，5年生存率分別為90.5%、91.0%和83.6%，與Mile’s術相似；Ya-Jie等[47]對60例ISR患者平均隨訪時間為49個月發現，局部復發6例,遠處轉移4例,5年總生存率90%,無病生存率83%；Martin[48]總結了14個研究包括1289例行ISR的低位直腸癌患者，平均隨訪時間為56個月，局部復發率平均6.7%。平均5年總生存率和無病生存率分別為86.3%和78.6%。Zhang等[49]對60例ISR患者進行了平均49個月的隨訪，6例局部復發，4例出現遠處轉移，五年總生存率和無病生存率分別為90%和83.3%。Satio等[43]甚至認為ISR的根治性效果更好，其研究顯示ISR術后五年整體生存率為80.0%，高于APR的61.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。但目前ISR并不能完全避免局部復發，臨床發現復發多在術后2年內出現，主要原因可能與未遵循TME原則、腫瘤下緣遠端腸管切除不夠、淋巴結未徹底清掃有關[50]。總體而言，T1～2期腫瘤ISR術后局部復發率明顯低于T3～4期[51]。目前不同研究中ISR術后復發率不一致，可能源于各研究中腫瘤T分期所占比例不同[52]。

綜上所述，通過精確、充分的術前評估和準備以及適當的術后治療，ISR手術既可以使低位直腸癌患者的肛門得以保留，又能夠擁有較好的肛門功能，提高了患者生活質量，是一項值得推廣的手術技術。

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