直腸癌的微創治療進展

許平平 韋燁

結直腸癌是西方國家最常見的惡性腫瘤之一，約占成年人惡性腫瘤患者的5%。歐洲每年約有140 000直腸癌新發病例，2014年美國預計有40 000直腸癌新發病例并有51 370人死于結直腸癌。全球發病率增加最快的是東歐和日本。近年來，我國結直腸癌的發病率和死亡率亦處于上升趨勢，估計每年直腸癌的新發病例不少于10萬，在北京、上海等發達城市結直腸癌發病率位于消化道腫瘤第1位。在我國，青年人(小于30歲)結直腸癌發病率比例較高，占12%～15%，直腸癌的發病率比結腸癌高，而且中低位直腸癌所占直腸癌比例高，約為70%。

隨著結直腸腫瘤早期篩查的不斷普及，越來越多的患者在疾病早期即可發現并獲得根治性治療，患者在獲得較好療效的基礎上對術后生活質量有了更高的要求；另一方面，隨著近20年來微創技術不斷發展、成熟和普及，其在直腸癌治療中的應用越來越普遍，直腸癌的外科治療因此有了很大的進步。

一、內鏡下黏膜切除術及內鏡下黏膜下切除術

內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)是指在內鏡下對直腸腫瘤的病變組織進行全層的大塊黏膜切除。方法是將含腎上腺素的溶液注射至黏膜下層，形成水墊，在黏膜下層以上的組織抬高形成“脖頸”后使用圈套器套住直腸腫瘤病灶，以高頻電流切除病變組織[1]。早期腫瘤無周圍淋巴結轉移且能整塊切除是EMR術治療的基本原則[2]。然而對于直徑大于2 cm的扁平病變，EMR只能通過分塊切除的方法來進行，也就是內鏡分塊黏膜切除術(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。這種方法容易導致病變殘留引起腫瘤很快復發，切下來的病變組織因為破碎也不能進行準確的病理檢驗。大多數學者認為，EMR只適用于原位癌的治療。為了達到完整大塊切除腫瘤的目的，ESD是在EMR基礎上應運而生。ESD不是靠圈套器完成切除.而是以通電針刀切開黏膜及黏膜下層，因此ESD將切除深度擴大到黏膜下層從而一次性確切地完整切除目標范圍內的病變組織，使T0和T1的腫瘤都有望得到根治。在韓國、日本和一些西方國家，ESD已被列為早期胃癌和食管癌的標準微創方式之一[3]，但由于結直腸癌的一些特性，在結直腸癌治療中并未列入標準術式。術中精確的病理診斷對評價ESD治療效果至關重要，完全切除的標本應滿足以下要求：(1)每個切片邊緣均未見癌細胞；(2)任何一個切片的長度都大于相鄰切片中癌腫的長度；(3)癌灶邊緣距切除標本斷端水平方向的距離要求，在I級腺癌應大于1.4 mm。II級腺癌應大于2.0 mm；④當病灶直徑>20 mm時，所有ESD分塊切除被認為是非治愈性切除。ESD治療前必須通過腔內超聲檢查腫瘤的浸潤深度和病理類型以評估患者淋巴結轉移的可能性，對于術后病理組織學檢查提示病變為黏膜下層淋巴管或血管浸潤，或不完全切除的低分化腺癌，均建議行補救性手術治療。ESD術要警惕并發癥的發生，出血是最常見的并發癥，可通過內鏡黏膜下氬氣、電活檢鉗及止血夾等有效止血。穿孔發生率現在為3.5%～4.0%。當術中懷疑穿孔時，應攝X線片以便及時確定。在操作過程中若發現有穿孔跡象或存在這種危險時。應及時使用止血夾夾閉有穿孔危險的創面以防止穿孔，如無效，則可通過聯合腹腔鏡縫合技術解決。和EMR相比，ESD能夠獲得更高大塊切除率進而具有更低復發率。而且，許多原來只能通過手術切除的患者在行ESD術后可以獲得更好的生活質量。總體來說，對早期直腸癌來說，關于ESD和腹腔鏡輔助直腸癌根治術的隨機對照研究比較少，仍有待進一步研究。

二、經肛門內鏡微創手術

經肛門內鏡微創手術(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是一種治療直腸腫瘤相對較新，經內鏡即能完成切除、止血、縫合等操作的微創外科技術[4]。TEM于1983年由德國學者Gerhard Buess設計發明并首次報道，開啟了直腸癌微創治療的新紀元[5]。國內首篇關于TEM的資料由香港學者蒙家興[6]報道，發表于2003年《中華胃腸外科雜志》。對于部分早期的直腸癌，可采用經肛門腫瘤局部切除術。其包括傳統的直接經肛門操作切除術和TEM。同傳統的直腸腫瘤局部切除術相比，TEM具有優良的術野顯露和寬敞的操作空間，更配有制造精良、性能優越的手術器械，從而為外科醫師精準的腫瘤切除并最終獲得良好的腫瘤學療效提供了極其重要的技術保障，而微創效果使其在手術出血量、術后快速康復、術后止痛劑的使用和術后住院日等方面比傳統手術更具明顯優勢。不管是哪種方法，腫瘤經肛門局部切除必須符合以下標準：(1)腫瘤侵犯腸周小于30%；(2)腫瘤小于3 cm；(3)切緣陰性，切緣距離腫瘤大于3 mm；(4)可移動，不固定；(5)距肛緣8 cm以內；(6)僅適用于T1期腫瘤(早在2009年，NCCN并未將T2期直腸癌從局部切除術適應癥中刪除。由于有研究發現，T2期直腸癌淋巴結轉移概率為12%～28%，而單純局部切除術后的腫瘤局部復發率卻高達29%～50%)；(7)內鏡下切除的息肉，伴癌侵潤，或病理學不確定；(8)非淋巴血管神經侵犯或神經侵潤；(9)高、中分化；(10)治療前無淋巴結腫大的證據。2013版的NCCN指南正式推薦其用于早期直腸癌的局部切除，如果能在直腸內充分顯露腫瘤，可考慮采用經肛門顯微手術。一項研究結果顯示，約有89%T1期和72%T2期直腸癌患者施行了不必要的直腸癌根治手術[8]。942例患者共10個研究中心的Meta分析結果顯示，對T1及T2期直腸癌患者來說，TEM較根治術手術有較高的局部復發率和總體復發率，但兩者遠端復發、總體生存及死亡率相似。TEM的手術時間和住院時間明顯縮短，其手術后的并發癥也更少[9]。值得注意的是，對于擬行TEM的患者，術前準確進行臨床分期、仔細遴選病例以嚴格掌握手術指征，是取得手術成功并獲得良好長期療效的關鍵。目前用于直腸癌術前分期主要的檢查方法有直腸腔內超聲(ERUS)、MRI和CT。ERUS對直腸癌的T分期準確性為82%～93%的，誤判大多是高估了侵犯深度；對淋巴結轉移判斷的準確性相對較低，為65%～81%。新一代的螺旋CT和MRI掃描圖像分辨率更高，其對T分期的準確性可達到65%～86%，特別是對淋巴結轉移的判斷，兩者的準確率均高于ERUS。因此，綜合評估ERUS、MRI或螺旋CT的檢查結果可以很好地滿足臨床對病例選擇的需要。

三、腹腔鏡直腸癌手術

腹腔鏡直腸癌手術相對腹腔鏡結腸癌手術發展緩慢。其發展較緩慢的原因有：(1)技術水平要求高、手術時間長；②難度大、學習曲線長；③缺乏腫瘤根治性和長期療效的I級證據支持[10]。因此在2013版NCCN直腸癌治療指南中，更傾向于推薦腹腔鏡手術在臨床試驗中使用。已有研究證明，腹腔鏡直腸癌手術較開放手術具有創傷小、出血少恢復快的特點，而腫瘤短期療效包括淋巴結清掃、環周切緣并無明顯差別，目前仍缺乏更多關于腹腔鏡直腸癌手術遠期療效的多中心隨機對照研究數據[11]。Trastulli等[12]報道的薈萃分析納入了9個臨床隨機對照試驗，對比了1544例直腸癌患者(其中腹腔鏡組841例，開腹組703例)，結果顯示腹腔鏡組較開腹組患者術中出血量少、輸血率低、術后進食早、腸道功能恢復快和住院時間短，但總并發癥發生率和死亡率與開腹組相比差異無統計學意義(P>0.05)。環周切緣陽性率已被證實為局部復發的獨立危險因素。腹腔鏡直腸癌手術由于狹小骨盆的限制和手術器械的局限性，全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)手術原則面臨諸多挑戰。Gouvas等[13]研究發現，腹腔鏡組較開腹組吻合口位置更低(P<0.05)，但盆腔臟層筋膜更完整，提示腹腔鏡能夠提供更好的盆腔視野以獲得足夠的腫瘤切緣。2007年Jayne等[14]在JCO上報道CLASICC研究3年隨訪結果，腹腔鏡組和開腹組在OS、DFS均無顯著差異、腹腔鏡前切除組環周切緣陽性率更高但局部復發率無顯著差異。在3年后，發表的5年隨訪結果也提示腹腔鏡直腸癌手術長期療效并不差于開腹手術組[15]。Ng等[16]2008年研究認為，與開腹的腹會陰聯合切除術相比，腹腔鏡組5年生存率及DFS均無明顯差異，由于腹腔鏡手術有出血少、術后恢復快等優點，腹腔鏡直腸癌手術可靠性得到進一步證實。目前有兩個多中心隨機對照實驗正在做相關研究，即歐洲COLOR II研究和美國的ACOSOG-Z6051研究。研究的目標均是比較腹腔鏡直腸癌手術和開腹直腸癌手術的短期和長期療效，在缺乏多中心可靠數據之前，開腹手術仍是直腸外科治療的標準術式。腹腔鏡直腸癌手術需要更多的I級證據支持，相信隨著后續多中心隨機對照研究結果的報道和術者經驗不斷累積以及手術器械的不斷改進，腹腔鏡直腸癌手術將取得與開腹結腸癌手術一樣的認可和地位。腹腔鏡手術同樣衍生出很多的手術類型，包括單孔腹腔鏡直腸手術、經自然孔道的腹腔鏡直腸手術(NOTES)等，但是這些術式還都在不斷發展中。

四、機器人直腸癌手術

達芬奇機器人手術系統問世后，該系統輔助手術已被廣泛應用于肝膽外科、心胸外科、婦產科、泌尿外科和胃腸外科等多個領域[17]。從本質上講，機器人手術系統是腹腔鏡手術的拓展和延伸。Weber教授于2001年首次將達芬奇機器人手術系統用于結腸良性疾病的治療，從而開啟了達芬奇機器人在結直腸外科領域應用的歷史。2006年Pigazzi等[18]首次報道了達芬奇機器人直腸癌手術。國內的Du等[19]首次報道了22例機器人輔助直腸癌根治手術，平均手術時間為220 min，淋巴結清掃的數目達14.6枚，遠端切緣與腫瘤的距離為2.6 cm，無一例中轉開腹，住院時間為7.8 d。經過幾年的不斷發展，國內外達芬奇機器人直腸癌手術開展單位及報道例數逐漸增多，取得了較大的進展。韓國的Baek[20]等重點分析了154例采用達芬奇機器人手術系統行直腸癌手術和150例腹腔鏡直腸癌手術的療效。在術后恢復時間和并發癥發生率接近的情況下，達芬奇機器人手術系統平均手術時間增加了66 min，平均住院費用增加了4 669美元。2012年發起的國際多中心、前瞻性、隨機對照研究(ROLARR試驗)，納入了400例患者，對比采用達芬奇機器人手術系統行結直腸癌手術和腹腔鏡結直腸癌手術的療效[21]。該項研究有望對達芬奇機器人手術系統的優缺點提供有利的循證醫學證據。

達芬奇機器人手術系統一個顯著的優勢，就是在狹小的空間中可以獲得靈活的操作和清晰的視野。但是該項優勢能否在低位直腸癌根治手術中達到保護盆底自主神經的效果，目前尚缺少大量的前瞻性研究結果支持。Kim等[12]對比分析了達芬奇機器人手術系統輔助低位直腸癌手術和腹腔鏡輔助低位直腸癌手術，機器人組患者的排尿功能和性功能恢復時間較腹腔鏡組有明顯的提前，術后排尿功能恢復從6個月(腹腔鏡組)提前到了3個月(機器人組)，勃起功能恢復從12個月(腹腔鏡組)提前到了6個月(機器人組)，但是明確的結論還有待于大樣本前瞻性臨床研究驗證。目前在Clinical Trail中注冊登記的還有數項在研的臨床研究，主要都是關注達芬奇機器人手術系統在中低位直腸癌治療中的優勢，判斷其對保護盆底自主神經功能方面的優勢，評估排尿功能、性功能的恢復時間等指標。

綜上所述，直腸癌的微創治療近年發展迅猛。病例數也在不斷增加，但我們也要清醒地認識到國內微創技術存在發展不平衡和適應癥掌握不嚴的問題。對于EMR和ESD技術，最適合的是原位癌，即T0期的直腸癌；T1或T2期患者明顯存在風險，應用要慎重。對于TEM技術，T0和T1期病人是適應癥，T2期患者不主張采用。同時，嚴格的術前評估和術后病理診斷，特別是安全切緣的保障，是保證患者預后的關鍵。如切緣有問題，應當及時采取補救手術或結合輔助治療。并嚴格密切隨訪。近年來,國內已有較多腹腔鏡治療直腸癌的報道。在減少術中出血、促進腸功能恢復、提前下床活動、降低術后并發癥發生率等方面有一定優勢；在腸段切除長度、腫塊距下切緣距離、淋巴結清掃范圍、局部復發率、遠處轉移率和5年累計生存率方面與開腹手術相比，差異無統計學意義。NCCN指南不推薦腹腔鏡直腸癌手術，主要是目前缺乏循證醫學的證據。國內開展較多，且結論似乎較好，因此更要嚴格掌握適應癥。機器人手術尚處于起步階段。微創手段治療直腸癌應當是一種與傳統開腹手術并存的外科治療手段，應推廣和普及有微創理念的直腸癌治療技術。建立培訓基地、建立直腸癌外科醫師準入制度和專科醫院準人制度的問題應得到高度重視。

[1] 崔龍.結腸直腸癌微創治療的進展.外科理論與實踐,2010,15(4):329-330.

[2] 鐘蕓詩.內鏡治療早期腸道腫瘤相關問題探討.中華結直腸疾病電子雜志,2012,3(1)：12-17.

[3] Hosokawa K,Yoshida S.[Recent advances in endoscopic mucosal resection for early gastric cancer.Gan To KagakuRyoho,1998,25(4):476-483.

[4] 林國樂,邱輝忠,肖毅,等.經肛門內鏡微創手術治療直腸上皮內瘤變和早期直腸癌.中華胃腸外科雜志,2008,11(1):39-43.

[5] Buess G,Hutterer F,Theiss J,et al.A system for a transanal endoscopic rectum operation.Chirurg,1984,55(10):677-680.

[6] 蒙家興,邵初曉,劉應裕,等.經肛門內鏡顯微手術切除直腸腫瘤.中華胃腸外科雜志,2003,6(2):96-98.

[7] Tytherleigh MG,Warren BF,Mortensen NJ.Management of early rectal cancer.Br J Surg,2008,95(4):409-423.

[8] Salinas HM,Dursun A,Klos CL,et al.Determining the need for radical surgery in patients with T1 rectal cancer.Arch Surg,2011,146(5):540-543.

[9] Sajid MS,Farag S,Leung P,et al.Systematic review and meta-analysis of published trials comparing the effectiveness of transanal endoscopic microsurgery and radical resection in the management of early rectal cancer.Colorectal Disease,2014,16(1):2-14.

[10] 閆宏生,姚南.腹腔鏡直腸癌手術的研究現狀.中華胃腸外科雜志,2013,16(5):498-500.

[11] Krane MK.Laparoscopic rectal cancer surgery:Where do we stand?.World Journal of Gastroenterology,2012,18(46):6747.

[12] Trastulli S,Cirocchi R,Listorti C,et al.Laparoscopic vs open resection for rectal cancer:a meta-analysis of randomized clinical trials.Colorectal Disease,2012,14(6):e277-e296.

[13] Gouvas N,Tsiaoussis J,Pechlivanides G,et al.Quality of surgery for rectal carcinoma:comparison between open and laparoscopic approaches.Am J Surg,2009,198(5):702-708.

[14] Jayne DG,Guillou PJ,Thorpe H,et al.Randomized Trial of Laparoscopic-Assisted Resection of Colorectal Carcinoma:3-Year Results of the UK MRC CLASICC Trial Group.Journal of Clinical Oncology,2007,25(21):3061-3068.

[15] Jayne DG,Thorpe HC,Copeland J,et al.Five-year follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for colorectal cancer.British Journal of Surgery,2010,97(11):1638-1645.

[16] Ng SS,Leung KL,Lee JF,et al.Laparoscopic-assisted versus open abdominoperineal resection for low rectal cancer:a prospective randomized trial.Ann Surg Oncol,2008,15(9):2418-2425.

[17] AlAsari S,Min BS.Robotic Colorectal Surgery:A Systematic Review.ISRN Surgery,2012:1-12.

[18] Pigazzi A,Ellenhorn JD I,Ballantyne GH,et al.Robotic-assisted laparoscopic low anterior resection with total mesorectal excision for rectal cancer.Surgical Endoscopy,2006,20(10):1521-1525.

[19] 杜曉輝,沈笛,夏紹友,等.應用達芬奇機器人手術系統治療低位直腸癌.中華消化外科雜志,2010(2):116-118.

[20] Baek SJ,Kim SH,Cho JS,et al.Robotic versus conventional laparoscopic surgery for rectal cancer:a cost analysis from a single institute in Korea.World J Surg,2012,36(11):2722-2729.

[21] 余佩武,李靜.達芬奇機器人直腸癌手術的現狀及進展.中華腔鏡外科雜志(電子版),2013(05):327-329.

[22] Kim YJ,Kim ES,Cho KB,at al.Comparison of clinical outcomes among different endoscopic resection methods for treating colorectal neoplasia.Dig Dis Sci,2013,58(6):1727-1736.