不可切除的結直腸癌肝轉移灶局部治療進展

鄭鵬 任黎

約有半數的結直腸癌患者會發生肝轉移，而肝轉移又是結直腸癌患者最主要的死亡原因。盡管根治性手術切除結直腸癌原發灶和轉移灶，可以治愈一部分的患者，但事實上近80%的結直腸癌肝轉移在發現時已經無法進行R0切除，對這些患者肝轉移灶的局部控制是延長生存、提高生活質量的關鍵。目前，對于無法切除的結直腸癌肝轉移灶，建議采取全身化療或加用靶向藥物治療并聯合轉移灶局部治療的綜合治療模式。

一、消融治療

消融治療是一類通過產生局部高溫或者低溫殺滅腫瘤組織的治療方法，因其具有微創、簡單、經濟、可重復進行等優點而獲得了廣泛的應用。但消融治療在結直腸癌肝轉移治療中的地位依然存在很大的爭議，目前仍僅限于肝轉移切除術后復發者或全身化療無效者。消融治療主要包括射頻消融，微波消融和冷凍消融等，最近還出現了高密度超聲消融。

1.射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)：通過小于900 kHz的能量波產生局部高溫從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。射頻消融在各類消融治療中技術最為成熟，應用也最為廣泛，同時還被認為有根治轉移灶的潛力，但現有的研究尚不足以證明其可以取代手術。對于不可切除的結直腸癌肝轉移，多項研究數據表明全身化療聯合射頻消融治療效果明顯優于單純全身化療[1]。而單純射頻消融與全身化療之間比較仍缺乏良好的RCT研究，其主要的困難來源于難以募集到足夠數量的研究對象，CLOCC和ARF2003兩個研究都因此未能完成[2-3]。

既往認為肝轉移病灶靠近大血管或肝臟邊緣者為射頻消融術的相對禁忌癥，但這個問題將有望得到解決。腹腔鏡下肝臟保護可以將周圍臟器隔開，以有效減少肝外熱損傷[4]。Thanos L等[5]還開始嘗試在CT引導下進行射頻消融術，用以處理臨近大血管的病灶，其結果顯示射頻消融術后1年的局部復發率為8.7%，并發癥率為14.3%。

就目前的研究數據而言，射頻消融仍只適用于轉移灶最大直徑小于3 cm者，并且一次最多消融3枚，否則將有較高的局部復發率和并發癥發生率。

2.微波消融(microwave ablation)：微波消融通過900 MHz至2.4 GHz的高頻波使組織中的水分子產生振動，并摩擦發熱產生局部高溫來殺滅腫瘤組織。與射頻消融相比，其技術上有一定的優勢，例如產熱速度較快，而且微波的傳導不受組織干燥碳化的限制，能產生更大的消融帶。可見微波消融除了聯合手術擴大了結直腸癌肝轉移切除的適應癥外，在轉移灶臨近大血管或直徑大于3 cm等射頻消融應用受限的情況下也是一種可行的方法。

近來，其他頻率的微波也開始應用，如15.4 GHz的高頻微波產熱更快，作用時間更短，可以很好地保留組織形態，同時又能起到殺滅腫瘤組織的作用[6]。

3.冷凍消融(cryotherapy)：與前兩種消融治療不同，冷凍消融通過局部注射液氮或液氬使組織迅速產生低溫(180℃，細胞內水分形成大量冰晶，從而對腫瘤細胞造成機械性損傷。對于不可切除的結直腸癌肝轉移，選擇性使用冷凍消融確實可以取得一定的療效，但是較高的并發癥發生率(35%，包括ARDS、DIC等)和局部復發率(30%～40%)，限制了其在臨床的廣泛應用。最近有研究表明，冷凍消融較高的局部復發率可能是其本身內在的缺陷所致，低溫雖然損傷了腫瘤組織，但同時又刺激了matrix metalloproteinases(MMP-2,MMP-9)的表達，從而加速了殘存腫瘤細胞的擴散[7]。

4.高密度超聲消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)：是消融治療最近加入的成員，通過體外探頭發射多束高頻超聲在目標位置的交匯產生高溫殺滅腫瘤組織。相比原有的消融治療，其優勢在于無創傷、消融區域邊緣容易控制、消融不受血管遮擋等。目前在小樣本人群中的應用已證明其有一定的療效[8]。隨著超聲技術的進一步發展，用于消融的超聲探頭等關鍵設備正在不斷革新，使超聲消融能產生更加穩定、更大范圍的消融區域。

消融治療比較理想的應用方式為two-stage resection[9]，即對于初始評估為不可切除肝轉移的病例，通過手術切除大部分病灶，再輔以消融治療損毀個別孤立或者位置特殊的病灶，對“不可切除的肝轉移”實現“根治性切除”，從而擴大了肝轉移手術的指證，提高了整體的預后，尤其適合于轉移灶同時累及肝左右葉的情況。很多文獻都報道了類似的治療方式，其局部復發率和5年生存率均與可切除肝轉移相仿。

另外，消融術的其他一些應用方式也值得注意。Tito Livraghi等[10]在肝轉移灶的手術時機上提出了新的觀點：在發現肝轉移時，很有可能存在影像學無法觀察到的微小轉移灶，如果此時進行手術，在術后應激和免疫抑制的狀態下，原來的微小轉移灶將很快增大而使之前的手術失去意義。由此提出了The “test-of-time” approach，即在發現肝轉移時，對可見的較大病灶進行消融治療，同時密切隨訪，在消融治療所提供的局部控制期內，若有新的轉移灶出現，將再次評估手術的可能性，如此便可以避免很多不必要的手術。

目前，消融治療發展的最大障礙在于較高的局部復發率，而其主要原因是局部腫瘤細胞的存活。通過對射頻針上沾有的細胞進行的分析證實了上述可能，如果在消融過程中即可顯示腫瘤細胞存活與否的分子靶標，將會更好地指導消融范圍，大大減少局部復發，而目前此領域仍然是空白。

二、肝臟導向的化療

包括肝動脈灌注化療，經動脈栓塞化療以及藥物洗脫珠等。其基本理論依據是相同的，即肝臟轉移性腫瘤的血供主要來自肝動脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈，因此通過肝轉移灶的供血動脈給藥不僅可以提高針對性，實現局部腫瘤控制，而且能減少化療藥物對全身的毒副作用。

(一)肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion,HAI)

肝動脈灌注化療起始于上個世紀90年代，最初灌注的藥物僅有氟尿嘧啶，隨后開始逐步出現絲裂霉素、奧沙利鉑及伊立替康等。2007年，Mocellin等[11]匯總分析了之前所有單獨HAI和全身化療比較的文獻，HAI的反應率明顯高于全身化療(42.9% vs18.4%，P=0.003)，總生存時間在兩組間沒有明顯差異(15.7vs12.4，P=0.24)，作者認為反應率的差異是灌注藥物不同(FUDR or 5-FU)，全身化療存在的差異等諸多因素造成的偏倚，故仍然不推薦單用HAI取代全身化療。另外，較高的腫瘤肝外轉移率也是制約HAI單獨應用的重要因素。

新型化療藥物和靶向藥物的出現，使全身化療(或聯合靶向治療)能較以往更好地控制轉移病灶，明顯降低復發轉移的風險，但在二線治療中的作用仍然不理想。而HAI聯合全身化療則能較好地控制局部腫瘤發展，目前已有多個單臂或者回顧性研究提供了證據支持，聯用后的反應率可達到74%～92%，轉化切除率可達25%～47%[12]。

并發癥仍然是限制HAI廣泛應用的重要原因。目前在這方面最大的薈萃分析收集了544名患者，不良反應的發生率可達22%，主要包括血栓形成，導管阻塞，膽道狹窄等。

(二)經動脈栓塞化療(trans-arterial chemoembolization,TACE)

經動脈栓塞化療是在HAI的基礎上改進發展而來，以阿霉素為代表的藥物被加工成油包水的微滴注入肝轉移灶的供血動脈，由于瘤內枯否細胞的缺失，油滴長時間滯留并緩慢釋放藥物，從而可以實現持久且穩定的局部腫瘤控制。如能隨后注入明膠海綿，PVA顆粒，或者可降解微球等，不僅可以限制腫瘤血供，而且可以延緩油滴的洗脫，進而延長局部藥物的維持時間。

目前，TACE主要應用在一線或者二線化療失敗后的補救治療，一些臨床研究也已經證明了其在生存方面的獲益，初次應用TACE后的生存時間可達8至14個月。但同時這些研究的不足之處也很明顯，除了病例數量較少(大多不足40例)，TACE應用時間也不盡相同(一線應用或晚至四、五線應用均有)。其中僅有一項研究[13]，提到了一二線治療的效果可能優于四五線，其他研究均未涉及此問題，然而對于這個問題的解答正是可以明確TACE在結直腸癌肝轉移治療中的地位。

也有研究表明，TACE通過栓塞和藥物的雙重作用殺滅腫瘤的同時還刺激了局部多種因子的釋放和基因表達的上調，其中包括VEGF/VEGFR，尤其是VEGF-A和VEGFR-2，此兩者的過度表達將促進腫瘤血管形成，有利于肝轉移腫瘤的局部復發，因此在TACE術后應用貝伐珠單抗等抗VEGF抗體或許可以獲得更佳的治療效果。

(三)藥物洗脫珠栓塞化療(drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE)

DEB-TACE是2006年才開始進入臨床研究的一項新技術，DEB是在PVA顆粒的基礎上加工而成的直徑為75～900 um的微球，具有生物相容性好、不可降解、軟而有彈性等特點。DEB通過離子交換的方式負載一定的藥物后用于TACE，即DEB-TACE，可以對腫瘤的供血動脈形成永久栓塞，并且更加緩慢和持久地釋放藥物。DEB-TACE的療效也得到了很多研究的肯定，在Fiorentini G等[14]的RCT研究中，納入了74例不可切除的結直腸癌肝轉移患者，其轉移灶體積小于全肝體積50%，且既往3個月內未接受過化療。比較了DEBIRI(負載伊立替康的DEB)和FOLFIRI的治療效果，結果顯示DEBIRI組在OS、PFS和生活質量方面均明顯優于FOLFIRI組，這表明DEB-TACE的療效可能優于目前公認的全身化療方案，但仍需要更大規模的臨床研究來證實。

三、放射治療

由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量，常規放射治療在大的或多發肝轉移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30 Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于結直腸癌肝轉移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據表明能延長生存期。目前，新興的TOMO放療和射波刀已經在一定程度上克服了這個困難，前者通過精確的定位和劑量的把握來控制對正常肝臟的損傷，而后者更是集中射線于腫瘤部位取得損毀效果。另外，在TACE術的基礎上，放射性90釔元素引入后產生的選擇性內放射，又為放射治療提供了新的選擇。

(一)TOMO放療

TOMO放療是在TOMO系統的支持下，融合適形調強放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和影像引導放療(image-guided radiotherapy,IGRT)而產生的新型放療技術，前者可以精確調節放射劑量，后者則可以準確定位腫瘤范圍，兩者結合便能在控制損傷的前提下達到一定程度的局部腫瘤控制。TOMO的劑量相對較小，4～5 Gy/10 F，總劑量50 Gy，目前主要應用于一線或者二線化療進展后的肝轉移，而且對肝轉移灶的數量也有一定的限制，否則可能會增加放射相關性肝病(radiation-induced liver disease,RILD)的發生率。一項近期的二期臨床試驗顯示，TOMO放療后1年的局部控制率為54%，無疾病進展率為14%，總生存率為78%[15]。

(二)射波刀

射波刀(stereotactic body radiotherapy,SBRT)通過選擇性地在腫瘤部位施加高劑量(30～60 Gy/3～6 F)射線，以獲得殺滅腫瘤的效果，同時不損傷周圍的正常肝臟。目前已有多項研究證明了其效果，一年的局部控制率可達70%～100%，不良反應(3級及以上，包括惡心，嘔吐，潰瘍，放射性肝病等)發生率不足5%[16]。相比TOMO放療，其局部控制的效果更佳，但對病人的選擇性也更高且目前尚無統一的標準。目前射波刀僅用于一線或二線化療后進展的治療，且病灶少于3個，單個病灶最大直徑小于6 cm并且病灶遠離肝臟邊緣的患者。

除了肝臟，少數文獻也同時提到射波刀更適合于控制局部淋巴結轉移，其原因在于淋巴結較小，與周圍組織器官分界清晰，而且不會因呼吸等原因移動等，研究結果顯示其5年的局部控制率可達24%～74%[16]。

(三)選擇性內放射(selective interarterial radiation Therapy,SIRT)

選擇性內放射是將附著有放射性同位素釔90的玻璃或者樹脂微球，通過類似TACE的方法，沉積于肝轉移病灶處，栓塞血管的同時局部釋放β射線，達到殺滅殺傷腫瘤組織的目的。在全身化療失敗后的患者中應用，中位肝轉移灶無進展生存(LPFS)，PFS，OS分別為5.0個月、2.0個月、14.9個月[17]。若聯合全身化療，生存獲益將更大，反應率可達79%，若用于一線治療反應率則進一步提升至91%[18]。目前，困擾選擇性內放射應用的問題是治療后的效果缺乏統一的評判標準，單獨應用RECIST、PRECIST及CEA等評判均有其缺陷,D.Hipps等[19]分析了近30年來的19篇相關文獻，認為PET/CT和CEA可以更好地反映選擇性內放射的治療效果[20]。

隨著技術的進步，更多高效低毒的肝轉移局部治療方法會不斷涌現，甚至可能接近或達到手術R0切除的療效。但是，結直腸癌肝轉移是一種全身性疾病，局部治療必須在全身治療的基礎上加以實施，否則就會失去其治療意義。

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