二甲雙胍的臨床應用與不良反應

莫宗琪 鞠曉華

(濟南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院一區(qū)，266071)

二甲雙胍的臨床應用與不良反應

莫宗琪 鞠曉華

(濟南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院一區(qū)，266071)

二甲雙胍應用于2型糖尿病的治療已有50多年的歷史，由于療效確切和較低的副作用，其已成為治療2型糖尿病的一線藥物，并且它可以和多種降糖藥物聯(lián)合用于糖尿病的治療，除此以外還具有保護心臟、治療老年代謝綜合征、抗腫瘤、治療多囊卵巢綜合征、治療非酒精脂肪肝等多方面的作用。

2型糖尿病；二甲雙胍；臨床應用；不良反應

二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，首次應用于2型糖尿病為1957年，1995年進入美國，2005年7月多個治療指南支持二甲雙胍作為2型糖尿病的基礎治療藥物。歷經50多年的發(fā)展、改進，醫(yī)學界將二甲雙胍推薦為所有新發(fā)糖尿病的首選用藥，并與生活方式干預一同成為第一步和貫穿糖尿病治療始終的藥物，近年來的研究發(fā)現二甲雙胍還具有降糖以外的其他方面的作用。

1 二甲雙胍治療2型糖尿病

二甲雙胍治療糖尿病的主要作用機制和功效是：①抑制肝糖異生，減少肝糖輸出。②增高肌細胞膜對葡萄糖的通透性，加強胰島素與受體結合后進入細胞的作用而增加周圍組織利用葡萄糖，減少胰島素抵抗。③一定程度的抑制腸對葡萄糖的吸收。二甲雙胍口服后經小腸吸收入血，2 h后血藥濃度達到高峰，在血液中不與血漿蛋白結合，故其在體內廣泛分布，最后幾乎完全經腎臟消除[1]。現在臨床應用的二甲雙胍劑型較多，口服常釋劑型應從小劑量開始使用根據病人的狀況，逐漸增加劑量，500～2 000 mg/d都是有效的，最佳劑量是2 000 mg/d。通常鹽酸二甲雙胍片的起始劑量為0.5 g 2次/d或0.75 g，1次/d隨餐服用。有研究表明二甲雙胍在降低空腹血糖時，二甲雙胍普通片較腸溶片及緩釋膠囊更具經濟性，在降低餐后2 h血糖時，二甲雙胍緩釋膠囊的費用更低，在不良反應方面，二甲雙胍緩釋膠囊較低[2]，因此在臨床確定最佳臨床方案時，二甲雙胍緩釋劑型為首選。

2 二甲雙胍與其他抗糖尿病藥物的聯(lián)合應用

與吡格列酮聯(lián)用在空腹血糖、2 h餐后血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白水平方面較單用二甲雙胍改善更明顯，聯(lián)用治療3個月后，治療效果明顯[3]。二甲雙胍0.25 g/tid，聯(lián)合30～90 mg格列齊特緩釋片在對2型糖尿病患者進行臨床治療時短期療效十分顯著[4]，可有效控制患者的血糖，降低血壓和血脂，同時低血糖的反應也少，其療效明顯優(yōu)于二甲雙胍的單獨使用[5]。二甲雙胍和拜糖平二者的作用機制不同，臨床研究表明聯(lián)用具有互補性，呈現協(xié)同作用，并可明顯提高患者的生活質量，同時不良反應減少[6]。二甲雙胍0.5 g＋瑞格列奈0.5 mg，3次/d餐時服用，二者作用模式互補，具有協(xié)同作用，聯(lián)用降低血糖的效果明顯優(yōu)于單用[7]。胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，可有效改善餐后2 h血糖，減少每日胰島素的使用量，縮短血糖達標時間，并避免體質量的過快增長[8]。西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用適用于肥胖伴有心血管危險因素的糖尿病患者，不僅減體質量、降壓、調脂，減低胰島素抵抗指數，改善血管內皮功能，還可間接降低動脈粥樣硬化、心肌梗死等心腦血管危險事件的發(fā)生率[9]。在聯(lián)合用藥時，只要患者能夠耐受，聯(lián)合治療方案都應該包括二甲雙胍，因為二甲雙胍是一種既經濟又具有較好療效的一線藥物，是在藥物經濟學中最優(yōu)的降糖藥物[10]。

3 二甲雙胍對心臟的保護作用

目前對于二甲雙胍的心血管保護作用研究，主要集中在心臟缺血性疾病，其機制主要有改善胰島素抵抗、改善脂代謝、改善高凝狀態(tài)和改善內皮功能，有研究報道了關于二甲雙胍能顯著改善心臟病理性心肌肥大和纖維化的作用[11-12]，表明二甲雙胍具有不依賴降糖作用的抑制心臟病理性重塑的藥理作用[13]。

4 二甲雙胍在治療老年代謝綜合征中的應用

代謝綜合征是以中心性肥胖、血脂異常或糖尿病、高血壓為主要特征，以胰島素抵抗為共同性病理生理基礎，合并出現多種代謝性疾病為臨床特點的一組嚴重影響健康的臨床綜合征。二甲雙胍聯(lián)合銀杏葉片治療老年代謝綜合征結果表明在腰圍、空腹血糖、餐后2 h血糖、血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白等方面水平值均下降[14]，具有較明顯的治療效果。

5 二甲雙胍在治療腫瘤方面的應用

體外試驗表明二甲雙胍可抑制腫瘤細胞的增殖，選擇性殺死腫瘤干細胞[15]。二甲雙胍對糖尿病患者具有抗腫瘤作用，其機制可能與其對腫瘤細胞的直接作用有關，也可能與降低糖尿病患者的血糖水平、提高胰島素的敏感性而間接抑制腫瘤的發(fā)生相關[16]。二甲雙胍聯(lián)用Folfox6治療結直腸癌組5年生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)[17]，因此二甲雙胍可以作為治療2型糖尿病合并結直腸癌的一線藥物。

6 二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征。達英-35(醋酸環(huán)丙孕酮2 mg＋炔雌醇35 μg)聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征可以改善其臨床癥狀，提高療效，且明顯改善患者的性激素水平，降低血脂水平，改善血脂代謝紊亂[18]。

7 二甲雙胍在治療非酒精性脂肪肝方面的應用

非酒精性脂肪肝與肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征有關。有研究采用辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝有效率為90.24%，各項肝功能和血脂指標明顯低于治療前[19]。

8 二甲雙胍的不良反應

有對29篇33例二甲雙胍不良反應報道研究結果為[20]：內分泌系統(tǒng)占48.5%，主要為低血糖或(和)乳酸中毒；皮膚及附件占18.2%，主要為皮疹、皮炎、脫發(fā)等；變態(tài)反應占15.2%，臨床表現為全身瘙癢、胸悶、呼吸困難等；消化系統(tǒng)占9.1%，主要為胃潰瘍、腹瀉等；神經系統(tǒng)占6.1%，臨床表現為肌肉震顫、行走搖晃、精神恍惚等。二甲雙胍在臨床應用50多年，長期安全性證據非常充分，不良反應發(fā)生率極低，沒有使用新藥可能帶來的長期安全性方面的隱憂。

[1]胡翠寧，高峰.口服抗糖尿病藥物的特點及合理應用[J].醫(yī)藥導報，2009，28(11)：1393-1398.

[2]余健華，姚惠芬，何文靜.不同劑型二甲雙胍治療2型糖尿病的對比分析[J].實用醫(yī)藥雜志，2008，24(23)：4112-4113.

[3]李仙.吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病59例臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2013，6(32)：42-43.

[4]周友漢.二甲雙胍聯(lián)合格列齊特緩釋片治療42例2型糖尿病的臨床療效分析[J].當代醫(yī)學雜志，2014，20 (1)：139-140.

[5]張菊芬.格列齊特緩釋片與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床體會[J].當代醫(yī)學雜志，2013，19(34)：90-91.

[6]張鳳革.拜糖平聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2013，22(27)：2990-2992.

[7]徐雙嶺.瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療初診2型糖尿病療效[J].中國實用醫(yī)藥雜志，2013，8(26)：144-146.

[8]伍蔚凌.胰島素治療聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床探討[J].臨床醫(yī)學工程雜志，2013，20(11)：1379-1380.

[9]呂珊珊，潘天榮，鐘興，等.西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者胰島素抵抗、血脂和血壓的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報，2014，49(1)：107-109.

[10]季波，劉珊.2型糖尿病患者口服降糖藥的成本-效果分析[J].實用糖尿病雜志，2008，4(3)：53-54.

[11]Xia H，Ma X，Feng W，et al.Metformin attenuates cardiac fibrosis by inhibiting the TGFβ1-smad3 signalling pathway [J].Cardiovasc Res，2010，87(3)：504-513.

[12]Fu YN，Xiao H，Ma XW，et al.Metformin attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy via AMPK activation[J].Acta Pharmacol Sin，2011，32(7)：879-887.

[13] 張幼怡.二甲雙胍的心臟保護作用機制研究進展[J].中國醫(yī)學前沿雜志：電子版，2011，3(5)：21-23.

[14]陳妍，王存選，齊寶慶.二甲雙胍聯(lián)用銀杏葉片治療老年代謝綜合征療效觀察[J].天津醫(yī)科大學學報，2008，14(2)：232-234.

[15]張箴波，廖虹，楊樹棟，等.二甲雙胍在腫瘤治療中的機制研究進展[J].現代生物醫(yī)學進展，2010，10(17)：3379-3381.

[16]張丹丹，劉芳.二甲雙胍的多重抗癌機制[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93(12)：956-958.

[17]劉霞，向開敏.二甲雙胍聯(lián)合Folfox6治療結直腸癌合并2型糖尿病的臨床療效分析[J].腫瘤藥學，2013，3 (5)：361-364.

[18]劉青青，王姣珍，馬海芬.達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床療效觀察[J].中國現代醫(yī)生，2013，51(36)：46-48.

[19]秦小虎，石紅梅.辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療82例非酒精性脂肪肝的療效分析[J].右江醫(yī)學雜志，2013，41 (5)：688-689.

2014-05-17)

1005-619X(2014)09-0789-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.010