多環(huán)芳烴的致癌性機制研究進展

蘆靜 賈玉巧 高艷榮 紀越 趙永東

(1.包頭醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，014060；2.包鋼第三職工醫(yī)院，014060)

多環(huán)芳烴的致癌性機制研究進展

蘆靜1賈玉巧1高艷榮1紀越2趙永東1

(1.包頭醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，014060；2.包鋼第三職工醫(yī)院，014060)

多環(huán)芳烴是一類被國際社會特別關注的持久性有機污染物，是最早被發(fā)現的具有“三致作用”的環(huán)境污染物之一。其廣泛存在于多種環(huán)境介質中，雖然量少，但不斷地生成、遷移、轉化和降解，并通過呼吸道、消化道、皮膚等途徑進入人體，極大地威脅著人類的健康。

多環(huán)芳烴；致癌性；機制

近年來，人們談“癌”色變，有研究表明，80%以上的癌癥病例極有可能是由于環(huán)境因素變化引起，在多種環(huán)境因子中，化學致癌物占大多數，其中常見的有多環(huán)芳烴(PAHs)、亞硝胺霉菌素等。在1 000多種化學致癌物中PAHs就占了1/3以上[1]。

PAHs是多種含碳有機物不完全燃燒產生的揮發(fā)性碳氫化合物，是重要的環(huán)境污染物，且有蓄積性，對人和動物有極強的毒性作用。PAHs有強致癌性的多為四到七環(huán)的稠環(huán)化合物，其中苯并(a)芘(BaP)是多環(huán)芳烴類化合物中第一個被發(fā)現的環(huán)境化學致癌物，在環(huán)境中分布最廣，而且致癌性極強[2-3]，故常以苯并(a)芘作為多環(huán)芳烴的代表。近年來，已有越來越多的專家關注PAHs的致癌性這一問題，為此本文就PAHs致癌的分子毒理學機制綜述如下，以期為PAHs的防治研究提供依據。

1 PAH-DNA加合物在PAHs致癌機制中的作用

腫瘤分子遺傳學研究表明，單個細胞的DNA損傷是腫瘤發(fā)生的起因。DNA分子的損傷主要包括DNA鏈的斷裂、交聯、DNA加合物的形成，其中化學致癌物及其代謝產物與DNA分子堿基共價結合所形成的DNA加合物，是DNA損傷的主要形式；這種加合物一旦躲避了生物細胞的自身修復過程，就很可能成為致突變、致癌的最小因子。許多研究證據表明化學物質致突變、致癌進程始于DNA加合物的形成，這是化學物質致癌和癌癥發(fā)生發(fā)展聯系的一個分子橋梁[4]。BaP是PAHs的代表，現研究發(fā)現，其本身沒有致癌活性，在體內經混合功能氧化酶代謝活化后，形成二氫二醇環(huán)氧化物(BPDE)等終致癌物才呈現致癌作用；BPDE具有親電子性，可與DNA的親核位點鳥嘌呤的外環(huán)胺基端共價結合，形成BPDE-DNA加合物，誘發(fā)DNA堿基突變，細胞惡性轉化，發(fā)生腫瘤[5]。

近年來國內外專家多關注PAH-DNA加合物與代謝酶(Ⅰ相、Ⅱ相)基因多態(tài)性的關系，但結果尚難統一，需進一步研究，現做如下概述。

1.1 Ⅰ相酶(CYP450s) CYP450s酶屬于單加氧酶，可催化PAHs生成具有高度親電子活性的中間代謝產物，與DNA等生物大分子共價結合產生致癌效應。

1.1.1 細胞色素P450氧化酶1A1(CYP 1A1) CYP 1A1是PAHs在體內代謝活化過程中最重要的Ⅰ相酶，15號染色體是其基因位點，有7個外顯子、6個內含子，具有芳烴羥化酶(arylhydrocarbon hydroxylase，AHH)活性，易被PAHs、二惡英(TCDD)等外源性化學物誘導。CYP 1A1主要的基因多態(tài)位點是MspI和Exon7。CYP 1A1基因的3'非編碼區(qū)聚腺苷酸下游250 bp處是MspI多態(tài)發(fā)生的易感區(qū)，存在堿基T→C的變異，且MspI隱性純合型(aa)的AHH活性比雜合型(Aa)和野生純合型(AA)更高；Exon7多態(tài)在第7個外顯子中存在堿基A→G的變異，導致氨基酸由Ile轉換為Val，其酶的催化活性Val基因型幾乎為Ile基因型的2倍[6]。因此，MspI aa型和Exon7 Val-Val型可產生高誘導活性的CYP 1A1，從而加快PAHs類化合物在體內活化，誘導機體發(fā)病。研究揭示CYP 1A1 MspI多態(tài)性可修飾煉焦作業(yè)工人體內的代謝，就工人末尿中1-羥基芘的濃度而言，基因型為aa的工人組約為Aa和AA組工人的2倍[7]。

1.1.2 細胞色素P450氧化酶1B1(CYP 1Bl) CYP 1Bl在某些PAHs的代謝過程中，可能比CYP 1A1活性更強。人類CYP 1B1基因定位于染色體2p21-22，有3個外顯子和2個內含子，其mRNA開放閱讀框(ORF)開始于5'端外顯子2，可編碼543個氨基酸殘基的蛋白質[8]。有研究發(fā)現，CYP 1B1在多種非激素相關的腫瘤(如肺癌、結腸癌等)和激素相關的腫瘤(如乳腺癌和卵巢癌)細胞中高表達，且表達水平遠遠高于相應的正常組織[9]，推測CYP 1B1可能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關聯。

1.2 Ⅱ相酶(GSTs) 谷胱苷肽-S-轉移酶系(GSTs)是體內主要的Ⅱ相酶，催化外源性化學物(如PAHs)與谷胱甘肽的結合形成無毒物質[10]，是一組重要的解毒酶。

GSTM1和GSTT1酶代謝底物廣泛，在人群中存在多態(tài)性，當其純合子缺失時，GSTM1和GSTT1酶活性也將丟失，大大增加人體患病的風險。通常認為在環(huán)境和職業(yè)人群中GSTM1常會影響PAH-DNA加合物的水平[11-12]。Rojas研究發(fā)現，體內GSTM1純合子缺失將導致PAHs暴露者體內多環(huán)芳烴DNA加合物水平增高[13]；來自何興舟[14]對宣威肺癌病因學的研究揭露，GSTM1基因缺失者(GSTM1-)患肺癌的相對危險性是GSTM1基因攜帶者(GSTM1＋)的2.3倍，且當煙煤用量每增加100噸時，GSTM1缺失組患肺癌危險性增加1.2倍，GSTM1攜帶組則增加2.4倍。但有些研究也并未發(fā)現GSTM1、GSTT1的多態(tài)性與PAHs長期暴露者體內PAH-DNA加合物的水平有關[7，15]。

GSTP1編碼區(qū)的第313個核苷酸有A→G的變異，導致疏水結合區(qū)105個密碼子由Ile轉變?yōu)閂al，影響高催化活性[16]。GSTP1 105 Val等位基因比Ile等位基因與PAH二醇環(huán)氧化物活性相關性更高[17-18]。有研究表明，肺癌患者中，105 Val等位基因與肺組織加合物呈顯著相關[19]。但又有學者研究發(fā)現105 Val等位基因與癌癥的發(fā)生并不是全部有關[20-21]。

2 芳香烴受體在PAHs致癌機制中的作用

芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)又名二惡英受體(dioxin receptor，DR)，是配體激活性轉錄因子的一種，其可與鹵代芳烴、多環(huán)芳烴等配體結合，調控相關基因的表達。AhR不僅參與眾多外源化學物的代謝，而且還參與調控一系列重要的生物學過程，比如細胞分化、個體發(fā)育、癌變等。在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌等多種腫瘤細胞中AhR高表達，它可介導腫瘤細胞的周期、增殖、凋亡，以及侵襲和遷移，其所起的作用在不同的環(huán)境和不同的細胞中也有所不同。

AhR也可調控PAHs影響細胞周期的作用。在細胞水平，PAHs可影響細胞周期信號轉導機制和調節(jié)機制，其作用方式也是各種各樣，甚至經常互相矛盾。不同的細胞系暴露于存在這些外源化合物的環(huán)境中也會發(fā)生不同的結果，如細胞增殖、凋亡或終止分化，這些均由AhR調控。對于AhR功能的分子機制研究又有新的進展，被激活的AhR可作為細胞周期和環(huán)境傳感器的監(jiān)測點，早期發(fā)現暴露于負面環(huán)境中的細胞，使其DNA的復制在啟動前停止[22]。

3 氧化損傷效應在PAHs致癌機制中的作用

正常生理狀況下，細胞內氧化和抗氧化體系長期處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當細胞接收到氧化損傷刺激信號后，會過多地形成活性氧，破壞平衡體系，而抗氧化物質將減少或活性降低，導致活性氧自由基過度地攻擊細胞體內的生物大分子物質包括蛋白質、脂肪、DNA、RNA等，損傷細胞甚至產生致癌效應[23]。

劉蜀坤等[24]研究揭示，芳香烴是大氣顆粒物中能刺激人支氣管上皮細胞16HBE的主要成分，其可促使細胞生成的活性氧(ROS)含量增多，進而誘導細胞產生氧化損傷效應，主要表現有染色體損傷、DNA鏈斷裂。根據姜英等學者[25]的研究，在H1299細胞中也觀察到大氣顆粒物中的BaP誘導該細胞產生的氧化應激反應很明顯，通過彗星實驗進一步證實了BaP對16HBE和H1299細胞均具有較強的遺傳毒性和自由基毒性，總之，BaP可通過誘發(fā)細胞的氧化損傷，促使人體發(fā)生癌變。

4 結語

PAHs的人類危險性得到眾多國內外學者的關注，并開展了大量研究工作，對其致癌機制也有相關報道，但并不完全清楚。PAHs的分子毒理方面涉及基因、代謝酶、受體等諸多因素，本文也只涉及其中的部分內容，因而進一步了解和深入研究PAHs的致癌性及其機制對其防治有重要意義。

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Polycyclic aromatic hydrocarbon is a persistent organic pollutant that has been specially concerned by international community，it is one of the earliest found environmental pollutants with three-inducing impact.It widely exists in various environmental media although the number is small，but with continuous generation，migration，transformation and degradation，it enters human body through the ways such as respiratory tract，digestive tract，and skin，which greatly threatens human health.

Polycyclic aromatic hydrocarbon；Carcinogenicity；Mechanism

2014-03-13)

1005-619X(2014)09-0787-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.009

內蒙古教育廳項目(NJZZ12214)；內蒙古自然科學基金(2012MS1108)

賈玉巧