神經生長因子及受體在腫瘤中的表達及臨床意義

[摘要] 神經生長因子（NGF）是一種多功能的神經營養因子，與特異的靶細胞表面的神經生長因子受體結合，介導產生一系列的生物學效應。目前研究表明NGF及其受體與腫瘤的增殖、分化、凋亡、血管形成、轉移及預后也密不可分，且由NGF介導的信號通路已成為腫瘤治療新的靶點。

[關鍵詞] 神經生長因子；受體；腫瘤

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）12-33-03

神經生長因子（nerve growth factor，NGF）是一種多功能、多肽性的物質，具有刺激細胞生長活性的細胞因子。一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結合，調節細胞生長與其他細胞功能等多效應的多肽類物質。它通過特異的靶細胞表面的神經生長因子受體（nerve growth factor receptor，NGFR）介導產生生物學效應。近年來NGF及NG-FR與腫瘤的關系受到人們的關注。本資料就神經生長因子及其受體與腫瘤的研究及進展作一綜述。

1 神經生長因子

神經生長因子是神經系統最重要的生物活性分子之一，是由其效應神經元支配的靶細胞合成和分泌，可以促進感覺神經元及交感神經元的存活及分化，參與損傷修復，維持其生物學功能的穩定。NGF是由α、β、γ 3種亞基構成的多聚體，β亞基是唯一具有NGF的所有生物活性的亞基，現研究發現前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等腫瘤細胞也可合成NGF等細胞生長因子，并通過自分泌和旁分泌作用于周圍的基質成分，來調節腫瘤的生長、分化和浸潤行為，包括腫瘤的沿神經浸潤。NGF陽性表達隨著腫瘤惡性程度的增高而增高，且與腫瘤的淋巴轉移密切相關[1]。

2 NGF的受體（TrkA、p75）

2.1 TrkA

TrkA是一種由原癌基因表達，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，由跨膜酪氨酸激酶gp140Trk組成，是酪氨酸蛋白

激酶家族成員之一。由3個部分組成：（1）辨別并結合NGF的細胞外部；（2）跨膜部；（3）含酪氨酸激酶的胞質部。TrkA稱為高親和力受體，也叫慢受體或I型受體[2]。TrkA主要分布在神經系統NGF的效應細胞，如交感神經元、外周感覺神經元以及基底前腦等中樞膽堿能神經元，可抑制某些腫瘤的有絲分裂。目前研究發現TrkA也可在非神經系統細胞表達。TrkA一般介導“正性”信號，當NGF與TrkA結合后，gp140Trk能自我催化特定位點酪氨酸殘基磷酸化，自身酪氨酸激酶活性增強，使TrkA激活，通過MEK/MAPK引起細胞內一系列磷酸化級聯反應，從而啟動生物效應，TrkA可激活抗凋亡蛋白。

2.2 p75

p75是細胞表面蛋白超級家族成員之一，本身不具有酪氨酸激酶活性。為低親和力受體，又稱為快受體或Ⅱ型受體。p75是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子有3個結構域：（1）TNF受體相關因子結合的結構域；（2）I型死亡結構域；（3）位于受體C末端的突觸后密度蛋白結合的結構域。p75廣泛分布于1150余種正常組織、胚胎組織及其來源的良惡性腫瘤組織中

NGF與p75結合后，因p75胞質部分沒有ATP結合位點，不能活化內源性激酶，不能直接發揮生物學效應，但可以增強NGF與TrkA的結合力，調節Trk A的信號轉導，參與細胞凋亡[3]。

3 NGF及NGFR的相互作用

NGF通過與不同的受體結合，不僅可以促進細胞的存活、分化和增殖，還可以誘導細胞凋亡。NGF和TrkA結合可以促進某些腫瘤細胞的生長，與p75結合則誘導腫瘤細胞的凋亡。

相關報道[4]稱，在有p75共表達情況下，TrkA的酪氨酸磷酸化程度增高8倍。p75與NGF的結合可提高細胞表面NGF的有效濃度。阻斷NGF與p75受體結合會顯著降低TrkA受體高親和力位點的數目，同時表達TrkA與p75的鼠嗜鉻細胞瘤株PC12細胞上，NGF與TrkA的結合速度較只表達TrkA的PC12細胞快25倍。

4 NGF與NGFR相互作用的信號通路

NGF與NGFR的相互作用所發揮的生物效應是通過MAPK信號通路介導的，MAPK的激活是一個復雜的過程。首先細胞膜上的特定受體與胞膜外的生長因子、細胞因子等相結合，引起受體二聚體化以及構象的改變，胞外信號通過這種方式進行跨膜傳遞。信號傳遞至細胞質后，偶聯膜受體與效應器的小G蛋白在信號傳遞過程中起著“關卡”作用，其機制是通過磷酸化的三級酶促級聯反應傳遞：MAPKKK—MAPKK—MAPK，激活下游轉錄因子，傳遞細胞外部多種類型刺激至細胞核內的信號通路，與細胞的增殖、分化、轉化、炎癥以及凋亡等過程密切相關[5-6]。

目前研究發現MAPK信號轉導通路存在于大多數細胞內[7]，MAPK家族中存在數十種基因，確認了4條相互并行的MAPK通路，分別為JNK（c-jun N-terminal kinase）通路、p38（p38 mitogen-activated protein kinase）通路、ERK（extracellular signal-regulated kinase）通路和ERK5（extracellular-regulated kinase 5）通路。

5 NGF及受體與腫瘤的關系

5.1 NGF及受體與腫瘤的侵襲和轉移

轉移過程具有高度選擇性，是多種因素相互作用的結果，包括腫瘤細胞與宿主細胞及組織微環境之間的相互作用，腫瘤細胞侵犯基底膜的能力是轉移的核心問題，肝素酶在降解基底膜中起著重要作用，能通過降解硫酸肝素來破壞基底膜和細胞外基質中硫酸肝素蛋白多糖屏障，被認為是腫瘤惡性侵犯和轉移的重要標志。目前，“轉移前環境學說”認為，腫瘤細胞到達靶器官之前，會釋放出若干因子，激活骨髓來源的造血干細胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）先于腫瘤細胞到達靶器官，并在靶器官營造一個適宜于轉移瘤細胞生存及增殖的微環境.相關的研究[8]指出這可能和器官本身的特性或者一些與細胞移動及黏附相關的蛋白質有關。研究人員利用熒光標識腫瘤細胞及骨髓來源的細胞，證實非腫瘤細胞會比腫瘤細胞更早到達轉移部位，形成適合轉移的腫瘤細胞生長的微環境。癌細胞會釋放出血管內皮生長因子、胎盤生長因子等指揮HPCs先到達癌細胞要轉移的器官部位[9]。NGF有可能參與其中調解轉移微前環境。

5.2 NGF及其受體與神經浸潤

腫瘤的沿神經周侵襲PNI是指腫瘤細胞在神經纖維周圍沿著神經或進入神經束膜內沿著束膜擴展的局部浸潤轉移現象。PNI與腫瘤局部復發、轉移和預后有著密切關系。NGF可以增加肝素酶的表達。由于神經組織富含NGF，而眾多腫瘤細胞表達其受體，二者結合后可以使某些腫瘤肝素酶的合成增加，這也在一定程度上解釋了腫瘤的親神經性。

相關研究[10]發現NGF在腺樣囊性癌標本中表達陽性率為96.9%（31/32），而且沿神經周圍分布的腫瘤細胞染色強度明顯高于遠離神經者，而在腺泡細胞癌這種不具有嗜神經性的惡性腫瘤中卻無表達。有研究發現沿神經周分布的腫瘤細胞TrkA染色強度亦明顯高于遠離神經者。存在PNI現象組的TrkA表達水平明顯高于未見PNI現象組。研究結果[11]表明，由正常組織變為癌組織后，細胞中NGF的表達增加，而神經纖維中TrkA的表達也增加，可以認為NGF與TrkA的相互作用促進癌的神經浸潤。Dang 等[12]還證實p75受體的表達與疼痛呈負相關，這表明胰腺癌患者的疼痛發生和胰腺癌的嗜神經性與胰腺癌細胞的NGF信號通路表達有關。

5.3 NGF及受體與腫瘤血管的形成

研究發現NGF及其受體與腫瘤的血管發生有關[13]。可能通過調控基底膜降解酶類、細胞黏附因子、血管生成因子或抑制因子的表達水平與活性，以及腫瘤轉移基因或腫瘤轉移抑制基因的表達與抑制等多種方式來促進腫瘤細胞的轉移。郭偉等[14]用Wistar大鼠實驗證實NGF能促進毛細血管的生成。有學者提出NGF是一種血管生長因子的新觀點，NGF可能通過自分泌/旁分泌機制導致血管內皮細胞的修復、生長、和發揮功能。

6 展望

綜上所述，NGF及NGFR與腫瘤的關系十分密切，已經明確它在多種腫瘤的發生、發展等方面起重要的作用，這有助于了解腫瘤的發生、發展機制，并可為鑒別診斷、治療、判斷預后提供一定的理論依據，也為其他腫瘤的研究啟發思路，如在結直腸腫瘤方面的相關研究少見。總之，NGF及其受體對腫瘤細胞的作用是促進增殖還是抑制增殖誘導凋亡，或者是促進侵蝕和轉移，取決于腫瘤細胞的類型以及NGF、TrkA與p75三者在細胞中的表達情況以及相互作用。以神經生長因子及其受體為靶點，通過干預這一因子及其受體的表達或通過阻礙其傳導通路來控制腫瘤細胞的生長及其他一些生物學行為，進而用于臨床上腫瘤的診斷和治療。

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（收稿日期：2013-03-26）