奧曲肽聯合埃索美拉唑對肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者血漿內毒素和一氧化氮水平的影響及療效觀察

[摘要] 目的 探討奧曲肽聯合埃索美拉唑對肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者血漿內毒素和一氧化氮（NO）水平的影響及療效觀察。方法 72例肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者隨機分為實驗組與對照組，分別予以奧曲肽聯合埃索美拉唑和單純奧曲肽治療，連用7 d。 結果 治療7 d后，兩組血漿內毒素和NO水平均明顯下降（P<0.05或P<0.01），且實驗組下降值較對照組更明顯（P<0.05）。實驗組治療后臨床療效明顯高于對照組（χ2 =5.67，P<0.05）。實驗組和對照組治療期間不良反應5例和3例，癥狀較輕，兩組比較無明顯統計學差異（χ2 =0.14，P>0.05）。結論 奧曲肽聯合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效確切，安全性較好，作用與降低血漿內毒素和NO水平密切相關。

[關鍵詞] 肝硬化；食道胃底靜脈曲張破裂出血；奧曲肽；埃索美拉唑

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）29-0056-03

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的嚴重并發癥，大多患者起病較急，出血量較大，止血困難，是臨床常見的急危癥，如處理不及時常伴有失血性休克或肝性腦病，死亡率較高[1]。以往常采用三腔二囊管壓迫止血、垂體后葉素靜脈注射治療及內鏡直視下套扎或注射硬化劑止血等進行治療取得了較好的臨床療效，但部分患者效果欠理想。因此，選擇有效的治療方法及藥物顯得非常必要[2]。近年來研究發現血漿內毒素和一氧化氮（NO）水平與肝硬化門靜脈高壓癥出血密切有關，在其發病機制中起極其重要的作用[3，4]。本研究對奧曲肽聯合埃索美拉唑治療肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者血漿內毒素和NO水平的影響、臨床療效及安全性進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1. 一般資料

選擇2010年1月～2012年10月在我院消化科住院治療的肝硬化食道胃底靜脈曲張破裂出血患者72例。納入標準：符合2000年全國病毒性肝炎會議制定的診斷及治療依據[5]，并具有嘔血或黑便等典型的臨床癥狀。排除標準：消化性潰瘍、急性胃黏膜病變和胃癌等其他疾病所致出血。采用隨機數字表將患者分為實驗組與對照組，每組36例。實驗組中男21例，女15例；年齡39～78歲，平均（62.7±6.5）歲；Child-Pugh分級：B級23例，C級13例；估計出血量：<500 mL 15例，500～1 000 mL 17例，>1 000 mL 4例。病因類型：肝炎后肝硬化30例，酒精性肝硬化4例，血吸蟲性肝硬化1例，原發性膽汁性肝硬化1例。對照組中男20例，女16例；年齡41～76歲，平均（62.4±6.1）歲；Child-Pugh分級：B級21例，C級15例；估計出血量：<500 mL 13例，500～1 000 mL 18例，>1 000 mL 5例。病因類型：肝炎后肝硬化28例，酒精性肝硬化5例，血吸蟲性肝硬化2例，原發性膽汁性肝硬化1例。兩組患者的性別、年齡、Child-Pugh分級、估計出血量及病因類型等方面相匹配，比較無明顯統計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究方案均經我院倫理委員會批準通過，納入研究前所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予以禁食、補充血容量、輸血、保肝和預防感染等基礎治療。實驗組患者在此基礎上予以奧曲肽針劑（瑞士諾華制藥公司，規格：0.1 mg/mL，批號：090927）0.1 mg加入生理鹽水20 mL緩慢靜脈注射，后以25 μg/h的速度維持靜脈滴注，持續至出血停止后48 h，并予以埃索美拉唑針（阿斯利康制藥公司，規格：40 mg/mL，批號091003）40 mg緩慢靜脈注射，每12 h一次，連用7d。對照組在此基礎上予以單純的奧曲肽治療，劑量、用法和療程同實驗組。觀察兩組患者治療前后血漿內毒素和NO水平的變化，并進行臨床療效和不良反應的觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 血漿內毒素和NO水平的測定 取空腹靜脈血5～10 mL，靜置30～60 min待血液凝固，2 500 r/min 4°C分離10 min分離出上層血清，將血清后置于-70℃冰箱保存待檢。采用偶氮顯色法測定血漿內毒素水平，采用硝酸還原法測定血漿NO水平，試劑盒分別由上海伊華臨床科技公司和南京建成生物工程研究所提供，嚴格按照試劑盒所附說明書進行實驗操作。

1.3.2 療效評定[6] 顯效：治療后24 h內患者嘔血及便血等癥狀逐漸停止，血壓較治療前上升為正常范圍，脈搏≤90 次/min，血紅蛋白逐漸上升；有效：治療后48 h內患者嘔血及便血等癥狀逐漸停止，血壓較治療前上升為正常范圍，脈搏≤90 次/min，血紅蛋白逐漸上升；無效：治療后48 h患者臨床癥狀體征、血壓、脈搏和血紅蛋白仍未達上述標準。定義臨床總有效率為顯效率和有效率之和。

1.4 統計學處理

采用SPSS17.0 for Windows統計學軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用配對資料t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血漿內毒素和NO水平變化

兩組患者治療前血漿內毒素和NO水平比較差異無明顯統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患者血漿內毒素和NO水平均較前明顯下降（t=3.16、2.89、2.31、2.43，P<0.05或P<0.01），且實驗組下降值較對照組幅度更明顯（t=2.45、2.23，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較

實驗組治療后的臨床療效明顯高于對照組，具有明顯統計學差異（χ2 =5.67，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后不良反應的發生率比較

實驗組和對照組治療期間不良反應5例和3例，主要表現為惡心、嘔吐，心悸和皮疹，癥狀均較輕，經對癥處理后均好轉，兩組患者治療期間未發生嚴重的藥物不良反應。兩組患者不良反應的發生率比較無明顯統計學差異（χ2 =0.14，P>0.05）。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓時食管胃底靜脈曲張的發生率為25%～45%，約有1/3患者食管胃底靜脈曲張會發生破裂出血，多發生于中年男性，其中大多患者發病前無明顯不適癥狀，有些患者嘔血前有腹脹感。其中40%～50%表現為大出血，大多患者嘔血量較多，多呈鮮紅，可迅速出現失血性休克，是常見的兇險急癥，病死率高達30%。迅速控制肝硬化食管曲張靜脈破裂出血是減少肝硬化食管胃底靜脈曲張患者病死率的關鍵[7，8]。但肝硬化食管曲張靜脈破裂出血的發病機制較復雜，至今國內外尚未完全研究清楚，近年來研究發現血漿內毒素和NO水平與肝硬化門靜脈高壓癥出血存在相關性[9]。NO是體內重要的血管活性因子，具有強烈的血管舒張作用，增加血流量，造成高動力循環，增加血管張力，尤其是加重了門脈系統的血管張力，經過長期的病理生理改變和解剖學變化，最終引起食管靜脈曲張出血[10]。腸源性內毒素是肝硬化內毒素血癥的重要來源。肝硬化出血后若感染與內毒素血癥不及時控制可進一步加重腸道細菌過度生長及高動力循環狀態，導致出血更加難以控制[11]。因此，通過調節內毒素和NO水平可作為改善肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者血液動力學紊亂的一種有效手段[12]。

傳統治療肝硬化并食管胃底靜脈曲張出血的方法較多，以往常采用三腔二囊管壓迫止血、垂體后葉素靜脈注射治療及內鏡直視下套扎或注射硬化劑止血治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血取得了較好的臨床療效，但部分患者效果欠理想[13，14]。三腔二囊管壓迫止血肝硬化并食管胃底靜脈曲張出血效果肯定，但缺點是患者痛苦大，放氣后再出血的機率較高及壓迫部位易發生潰瘍、穿孔等并發癥，限制了其在臨床的廣泛應用[15]。垂體后葉素靜脈注射加滴注治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血通過收縮內臟靜脈，降低門脈壓力而止血， 止血成功率為50%～70%，但停藥后復發率較高，同時該藥的全身性收縮血管作用常引起嚴重的心臟血管并發癥[16]。近年來，內鏡直視下注射硬化劑，套扎及噴灑藥物已成為治療的肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血首選方法，但其技術要求高，基層醫院開展較困難，限制了其在臨床的廣泛應用[17]。因此，選擇一種安全有效的治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的方法顯得尤為重要。

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，具有天然生長抑素的類似的生理作用，但比天然的生長抑素施他寧半衰期長，可選擇性作用于內臟血管使其收縮，減少消化道血流量，從而降低門靜脈壓力，減少和預防食管胃底曲張靜脈的出血；同時奧曲肽抑制胃泌素的釋放，減少胃液的分泌，加強對胃黏膜的保護作用，提高胃黏膜抵抗力，防止血痂融化再出血，有助于食管胃底靜脈出血的治療[18，19]。埃索美拉唑是一種新型質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞上H+- K+-ATP酶特異性結合，減少胃酸的分泌，保護胃及食管黏膜，提高胃及食管粘膜屏障功能，使胃及食管黏膜得以恢復，避免凝血塊被溶解導致再出血，起到持久止血的作用[20，21]。朱娜等[22]研究發現生長抑素聯用埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血具有協同增效作用，不良反應輕，安全性較好。本研究結果發現治療7 d后，實驗組患者血漿內毒素和NO水平下降值較對照組幅度更明顯，且實驗組治療后臨床療效明顯高于對照組，兩組治療期間無嚴重不良反應，表明奧曲肽聯合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效明顯優于單純的奧曲肽治療，不良反應輕，安全性較好，作用機制與降低血漿內毒素和NO水平，改善患者血液動力學紊亂密切相關。

總之，奧曲肽聯合埃索美拉唑治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效確切，安全性較好，作用機制與降低血漿內毒素和NO水平，改善患者血液動力學紊亂密切相關，具有臨床推廣應用價值。

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（收稿日期：2013-06-21）