阿托伐他汀聯合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能不全的療效觀察

[摘要] 目的 本研究旨在觀察在傳統治療基礎上阿托伐他汀聯合曲美他嗪治療老年冠心病合并左心功能不全的中遠期療效（24個月）。 方法 90例老年冠心病心功能不全患者隨機分為治療組（45例）和對照組（45例），所有患者入選后均應用洋地黃制劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等常規治療。治療組在常規治療基礎上予阿托伐他汀10 mg 1次/d合用曲美他嗪20 mg 3次/d，用藥觀察期為24個月。比較兩組治療前后紐約心臟協會心功能分級、四維超聲測量的左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑和左心室射血分數。 結果 治療組與對照組6個月、12個月、18個月、24個月超聲測量的左心室收縮功能測定比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。治療組與對照組6個月時NYHA心功能分級的比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；12個月、18個月、24個月時NYHA心功能分級的比較差異均有統計學意義（均P < 0.05）。 結論 在傳統治療基礎上阿托伐他汀聯合曲美他嗪可進一步改善老年冠心病合并左心功能不全患者的心功能，中遠期療效滿意，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 冠心病；左心功能不全；阿托伐他汀；曲美他嗪

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）21-0062-03

人口老齡化是中國未來20年流行心血管疾病的主要驅動力量。2010年到2030年的老年人口增長，預計將導致中國的心血管疾病年發生率增長50%以上[1]。60歲以上老年人中，心血管疾病的病死率僅次于惡性腫瘤，在65歲以上老年人中，心血管疾病的死亡率排在第一位[2]。冠狀粥樣硬化性心臟病是我國老年人常見的心血管疾病，心力衰竭是其主要的致死原因[3]。膽固醇與動脈粥樣硬化的因果關系已經明確，他汀類藥物的調脂以及調脂之外的其他作用，使其在冠心病的一級與二級預防中的地位受到肯定，但他汀類治療CHF的價值至今未明[4]。傳統心功能治療主要著眼于改善血流動力學和神經內分泌狀態。新近研究提示心功能不足也是一種代謝失衡的結果。曲美他嗪是一種心肌代謝調節藥物，通過改變心肌代謝通路改善冠心病患者的癥狀[5]。本研究在常規標準治療包括利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑等基礎上應用阿托伐他汀聯合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能不全患者，并評價其中遠期療效（24個月），現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年12月在我院住院及急診、門診診斷為冠心病的老年患者為研究對象。冠心病診斷標準：患者曾有或現有冠心病可以解釋的癥狀，并且具有下列條件至少1項：心電圖至少2個相鄰導聯ST段壓低≥1 mV，自發或運動試驗誘發心電圖至少2個相鄰導聯ST段動態變化≥1 mV，超聲心電圖提示節段性室壁運動障礙，冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（CTA）或冠狀動脈造影提示冠脈狹窄≥70%，接受冠狀動脈介入治療。

納入標準：年齡≥60歲，符合以上診斷標準，超聲心動圖測得左心室射血分數≤45%。

排除標準：①肝腎功能不全者；②并發影響超聲心動圖測量的重復性心律失常，如心房顫動、頻發室性期前收縮等；③并發其他嚴重疾病，預期壽命不足2年者；④依從性不佳患者。

對符合以上條件的90例患者隨機分為治療組45例，男36例，女 9例，平均年齡（68.9 ±7.5）歲；對照組45例，男37例，女8 例，平均年齡（67.8±7.7）歲。兩組年齡、性別比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

1.2研究方法

1.2.1治療方法 所有患者接受相應心功能不全治療，包括利尿劑、洋地黃、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑等，治療組加用阿托伐他汀（河南天方藥業股份有限公司生產；國藥準字H20051984；規格：10 mg/片）10 mg/d和曲美他嗪（北京嘉林藥業股份有限公司生產；國藥準字H20080433；規格：20 mg/粒）20 mg3次/d，連續服用24個月。

1.2.2隨訪期 為期2年，結束觀察終點包括：隨訪期結束、出現藥物嚴重不良反應（肝功能嚴重受損、重型藥疹、腎功能衰竭、橫紋肌溶解等）、觀察對象各種原因的死亡、觀察對象要求脫離研究觀察。

1.2.3觀察指標 觀察對象在入選后6個月、12個月、18個月、24個月時均復查超聲心動圖指標及進行NYHA心功能分級。

1.3評價指標

①紐約心臟協會心功能分級：治療前和治療6個月、12個月、18個月、24個月后評價患者的紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級；②超聲心動圖指標：治療前和治療6個月、12個月、18個月、24個月經胸超聲心動圖測定左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter， LVEDD），左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左心室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF）。

1.4 療效標準

以心功能改善1級為有效，無改善為無效，降低1級為惡化[6]。

1.5統計學分析

采用SPSS10.0軟件對數據進行統計學處理。計量資料以（x±s）表示，采用成組t檢驗；計數資料采用率或百分數表示，組間比較采用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），見表1、2。

表1 兩組基線計量資料比較（x±s）

表2 兩組基線計數資料比較[n（%）]

2.2 兩組隨訪結果比較

6個月隨訪時治療組死亡1例，對照組死亡1例，失訪1例，共87例納入分析；12個月隨訪時治療組共死亡2例，失訪1例，對照組共死亡2例，失訪1例，共84例納入分析；18個月隨訪時，治療組共死亡2例，失訪1例，對照組共死亡4例，失訪1例，共82例納入分析；24個月隨訪時，治療組共死亡7例，失訪2例，對照組共死亡10例，失訪1例，共70例納入分析。

2.3兩組NYHA心功能隨訪的比較

治療組與對照組6個月時NYHA心功能分級的比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；12個月、18個月、24個月時NYHA心功能分級的比較差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4兩組治療后超聲心功能檢查指標的比較

治療組與對照組6個月、12個月、18個月、24個月超聲測量的左心室收縮功能測定比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），見表4。

2.5不良反應

治療組胃腸道反應5例，血清轉氨酶升高4例，對照組胃腸道反應3例，血清轉氨酶升高3例，兩組均無嚴重不良反應，其發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

冠心病是常見的心血管疾病，特別是在老年人群中，其發病率逐年增加。冠心病心功能不全是臨床治療的最后戰場，也是臨床面臨的重要疾病。我國心力衰竭（心衰）流行病學調查結果顯示：年齡>60歲的老年慢性心衰者占50%以上，并且80%的住院心衰患者≥60歲[4]。

目前心功能不全的藥物治療主要是針對液體負荷和神經內分泌過度激活兩個方面。傳統的“強心、利尿、擴血管”等血流動力學治療可減輕液體負荷，改善癥狀，但不能提高生存率，而腎素血管緊張素系統（RAS）抑制劑及β受體阻滯劑抑制神經體液系統激活，改善心臟重塑，不僅可以緩解癥狀，也可改善預后。在此基礎上，2010年歐洲心臟病學大會公布的SHIFT研究表明伊伐布雷定可降低心力衰竭患者心率，并改善患者的預后[心力衰竭死亡風險（HR）=0.74，P = 0.014]，被喻為“繼β受體阻滯劑后心力衰竭藥物治療領域近10年來最大進展”。盡管心功能不全治療手段不斷豐富，但其預后仍很不理想，心功能不全藥物治療仍有很大的優化空間。

本研究結果顯示，與傳統治療比較，加用阿托伐他汀聯合曲美他嗪治療老年冠心病左心功能患者，超聲測量的左心室收縮功能明顯改善，在6個月時已顯現，直至24個月差異仍有統計學意義（P < 0.05），但治療組對左心室功能的改善并沒有體現出持續性提高，在12個月時達到最明顯，此后改善不大，可能與老年患者存在心肌冬眠、心肌硬化、心肌纖維化等，藥物作用產生耐受性有關。NYHA心功能分級改善在12個月時顯現，18個月、24個月時差異仍有統計學意義（P < 0.05）。NYHA心功能分級改善延遲于B超測量的左心室收縮功能指標變化，可能與部分患者心功能已有改善，但不足I級，被評估為“無改變”，這也提示左心室收縮功能需改善到一定程度才能夠改善患者的主觀癥狀。

他汀類藥物作為降膽固醇最有效的藥物之一，在動脈粥樣硬化預防中具有重要地位，已經成為冠心病二級預防的基石，而且在冠心病一級預防中的地位也得到了確立，應用他汀類藥物降脂治療可顯著降低各種心血管事件的30%[7]。作為他汀類藥物的代表，阿托伐他汀屬于最新一代3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶拮抗劑，可能是通過以下作用：①抑制斑塊內炎癥；②增強纖溶活性，抑制血小板聚集反應；③改善內皮細胞功能及增加血流逆轉冬眠心肌[8]；④抗氧化和減少泡沫細胞形成，對血管平滑肌的影響，達到增加血流及改善內皮細胞功能功能，改善心室重構，從而改善左心室的功能。然而，一些學者提出，心衰患者應用他汀類藥物可能有不利作用：他汀類減少輔酶Q10合成，而后者是線粒體氧化呼吸鏈的重要遞體，是細胞能量生成要素和細胞代謝激活劑，從而惡化心肌功能。可見，應用他汀類藥物治療心衰仍是一個有爭議的課題[9]。

新近研究提示心功能不全也是一種代謝失衡的結果[10]。冠心病患者左心功能不全時伴有心肌缺血、缺氧，細胞攝取葡萄糖減少，大部分丙酮酸轉化為乳酸，乳酸堆積，細胞酸中毒；能量代謝更多依賴游離脂肪酸通路，但游離脂肪酸代謝緩慢，三磷酸腺苷生成少，而且消耗作為細胞膜成分的脂肪酸破壞細胞穩態，加重細胞損傷和死亡[6]。

曲美他嗪是一種心肌代謝調節藥物，其作用機制主要是①能夠優化心肌能量代謝，通過選擇性抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧產生更多ATP，增加心臟的收縮功能。②抑制葡萄糖無氧酵解，減少心肌缺血期間細胞酸中毒及鈣超載，從而起到保護心肌細胞的作用。③促進游離脂肪酸合成磷脂，保護心肌細胞膜，減少心肌細胞損傷，從而明顯改善心功能，延緩左室重構。

綜上所述，阿托伐他汀可通過增加血流及改善內皮細胞功能，改善心室重構。但可能減少心肌細胞能量代謝。曲美他嗪能夠優化心肌能量代謝，保護心肌，延緩左室重構。曲美他嗪與阿托伐他汀合用，能彌補阿托伐他汀的不足，對冠心病左心功能不全患者的心功能具有一定的改善作用，中遠期療效滿意，且安全可靠，值得推廣應用。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-04-16）