藥物合成中的氨基化合物環合反應

摘 要：本文首先介紹了氨基化合物的一般類型，然后以一些含氮雜環藥物的環合反應作為實例，說明了氨基化合物及其它有機化合物之間的環合反應過程，進而為某些醫用藥物的作用機理和進一步研究提供了有效的理論依據。

關鍵詞：藥物合成；氨基化合物；環合反應

氨基化合物根據化學結構式的區別，在有機化合物中有很多種不一樣的類別。現將化學式結構式中含有氨基的化合物稱作氨基化合物。本文中，含氨的雜環化合物主要是由氨基化合物中的指定氨基化合物和氨基進行環合反應所生成的。現代醫學中大部分藥物化合物結構中都含有氮雜環，因此研究含氨化合物的環合反應在藥物合成技術中有著非常重要的意義。藥物環合的反應中大部分生成五元和六元雜環。

1 氨基化合物介紹

如我們所知，在有機化合物中，氨基化合物是屬于含有很多種不同類型的有機物。我們將有機化合物分子中含有氨基或者亞氨基（-NH2或者-NH-）的化合物稱作氨基化合物，其有以下幾種類型：

1.1 胺、銨和氨

胺化合物中根據含氨基的個數可以將胺化合物分為多元胺、一元胺和二元胺；而根據含羥基種類的不同可以分為飽和脂肪胺、不飽和脂肪胺和芳香胺。

1.2 脒、脲和胍

1.3 氨基酸衍生物

氨基酸衍生物的一個代表實例就是腎上腺素，氨基酸衍生物是氨基酸通過一系列化學反應化合而成的。

1.4 氨基甲酸酯和酰胺

1.5 烯胺、環胺和磺酰胺

2 氨基化合物的環合反應

各種不同的環合反應需要不同種類的試劑，而參與反應的試劑主要又分為兩大類：環合反應試劑大致分為兩大類：一種是羥基化合物以及具有羥基作用的非羥基化合物。如腈、羥基酯、醛、酮酰胺等；一種是親核試劑，比如烯醇（如苯酚）、氨基化合物等。

環合反應過程中要通過成鍵過程，其方式可以分為兩類：一類是C-C鍵環合形成C-N鍵（C-O＼C-S鍵）以及形成C-N鍵（C-O＼C-S鍵）；另一類是形成C-N鍵環合。

在氨基的環合反應中，一般情況下含氮雜環化合物是由羥基化合物和氨基化合物環合形成環合鍵。而且醫用藥物結構中的大部分化合物都含有氮雜環，其中環合反應所生成的藥物主要是以五元和六元雜環為主，所以下文將會重點對五元和六元雜環的化合過程進行闡述。下表1中列舉的是常見的環合反應形成的骨架和環合鍵。

2.1 五元雜環的環合反應

在一般的藥物合成反應中，五元雜環通常含有一兩個雜原子，以下就采用了不同類型的環合試劑和不同方式的環合方式來對五元雜環的環合反應進行了詳細的闡述。

含有一個氮原子的環合化合物

氨與丁炔二醇環合生成吡咯：

氨與呋喃在高溫下反應轉化為吡咯：

羥基酸與肼的衍生物環合：r-氧化戊酸和N-對氯苯甲酰對甲氧基苯肼（I）環合，制得1-（對氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基哚吲-3-乙酸（消炎痛）（II）。

2.2 4-二酮（I）和胺生成吡咯的取代衍生物

含有兩個氮原子的環合化合物

苯肼的鄰位羥基分子內環合：鄰羥基本經鹽酸鹽并且在濃鹽酸中加熱環合，生成中間體3-羥基吲噠唑，這在消炎痛藥物的合成中可以體現。

肼與丙二酸二酯類環合：羥基保太松的環合中，4-芐氧基苯肼（I）與丁基甲苯丙二酸二乙酯環合生成芐基保太松（II），用活性鎳催化氫解，除去剩余的芐基，即得1-（對羥基苯基）-2-苯基-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮[羥基保術松（III）]

硫脲和二胺類與環合：在碘甲烷的環境下，中間體二氯苯基硫脲會與乙二胺環合，生成二氯苯胺基咪唑啉，然后與鹽酸進行化鹽反應即可以得到鹽酸可樂定。

脲與二酮類環合：在合成苯妥英鈉的過程中，原料是苯甲醛，經過安息香在氰化鈉的作用下產生縮合反應，生成產物二苯乙醇酮，然后在硝酸的氧化作用下生成二苯乙二酮，最后在堿溶液的環境下與脲進行環合反應，經過重排反應后就可以得到苯妥英鈉。

一個分子結構內的醛基和氨基縮合反應：以生產咖啡因的反應為例，中間體1，3-二甲基-5-甲酰氨基脲嗪，在堿性環境下環合成茶堿，即得甲基化得咖啡因。

含一個一個雜原子（氧或硫）的環合

基乙醇和脲環合：在抗腫瘤藥物氮芥的合成中，采用脲作為原料，在二甲基甲酰胺的環境下，與氨基乙醇環合得到中間體2-惡唑烷酮。

硫脲和？茁一氯乙胺環合：鹽酸左旋味唑的合成中，硫脲與中間體？茁一氯乙胺鹽酸鹽環合得中間體2-亞氨基噻唑烷。

羥胺與雙酮酸酯環合：乙酰丙酮酸乙酯與鹽酸羥胺環合，生成5-甲基異惡唑-3-甲酸乙酯。（磺胺藥的中間體）。

2.3 六元雜環的環合反應

氨基化合物六元雜環的環合反應主要指的是還有一個氮原子或者兩個氮原子的氮雜六元環的環合過程。

（1）含一個氮原子的環合。

氰乙酰胺與乙酰丙酮衍生物環合：氫乙酸銨與甲氧基乙酰丙酮環合，可以生成6-甲基-4-甲氧甲基-3-氰基-2-吡啶酮。（維生素B6的中間體）。

苯胺衍生物與丙烯醛環合：鄰氨基苯酚與丙烯醛在氧化劑鄰硝基苯酚存在下環合形成的8-羥基喹啉（喹碘方的中間體）。

氨基吡啶衍生物與丙二酸二酯環合：6-氨基-2-甲基吡啶與丙二酸二乙酯在原甲酸三乙酯中共熱縮和，生成2-甲基吡啶-6-氨甲叉丙二酸二乙酯，再在二苯醚中加熱，環合成7-甲基-4-羥-1，8-荼啶-3-甲酸乙酯。

（2）含兩個氮原子的環合

脲（硫脲）與丙二酸二乙酯環合生成巴比妥酸（或硫巴比妥酸）。

脲與氰乙酸乙酯環合生成4-氨基-2，6-二羥基嘧啶。

脲與丙二氰環合生成4、6-二氨基-2-羥基嘧啶。

肼與鄰苯二甲酸酐及順丁二烯二酸酐環合：鄰苯二甲酸酐與水合肼環合生成1，4-雙酮酞素（降壓藥硫酸雙肼酞素的中間體）。

從以上所述可以看出，藥物合成中普遍存在環合反應。

綜上所述，綜合各類氨基的環合反應，可以大致得出以下結論：大多數氨基化合物所形成的環合鍵為C-N鍵和C-O鍵、C-S鍵，少數為C-C鍵；除了少數的環合方式為分子內環合，大多數環合方式為雙分子環合；大多數情況下氨基化合物是作為羥基化合物反應的親核試劑，氨基化合物的環合反應過程與一般羥基化合物反應相似，一般是屬于親核加成。而本文所提到的氨基化合物的環合反應主要是指藥物合成的部分反應，由于環合試劑的取代基各不相同，所以其成鍵方式和環合難易程度也就各不相同。

參考文獻

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