基層醫療衛生機構常用口服抗糖尿病藥物

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝疾病群[1]。高血糖是由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白質、脂肪代謝異常[2]。久病可引起多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管及組織的慢性進行性病變，引起功能缺陷及衰竭。糖尿病是常見病、多發病，其患病率正隨著人們生活水平的提高，人口老化，生活方式的改變而迅速增加[3]。糖尿病已成為發達國家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，對社會和經濟帶來沉重的負擔，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題[4]。廠礦、軍工企業醫院無糖尿病專科，基層醫生理應知道各種糖尿病藥物，及時、正確的給予患者詳細的指導，建立社區防治模式，是控制及治療糖尿病的有效途徑。謹以此文與基層醫生共同學習，不足之處請多指教。

口服抗糖尿病藥物主要有促胰島素分泌藥物、雙胍類降糖藥、糖苷酶抑制藥、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，以及正在研制的新型抗糖尿病口服藥[5]。

促胰島素分泌藥物

各種磺脲類（SU）藥物主要是通過關閉胰島β細胞上的K+-ATP通道來增加內源性胰腺素分泌，從而降低血糖的。⑴第一代磺脲類包括甲苯磺丁脲、氯磺苯脲、妥拉磺脲、醋磺已脲，是20世紀50年代用于臨床的，主要通過腎排泄。第1代磺脲類目前在臨床上應用已越來越少。⑵第二代磺脲類：格列苯脲（優降糖），格列吡嗪（如美比噠、迪沙等），格列齊特（如達美康等）及格列奎酮（如糖適平）。第二代磺脲類特點是經肝代謝，再經膽汁、腎雙通道排泄。格列苯脲（優降糖）由于高峰時出現較晚，持續作用時間最長，用量最小，所以是降糖作用最強的磺脲類藥物。格列吡嗪達峰時間最短，持續作用時間也較長，所以對后高血糖的控制優于格列苯脲。格列奎酮由于半衷期最短，達峰時間也較短，故降糖作用最溫和，主要從腎排泄，較少引起低血糖。⑶第三代磺脲類：①格列美脲（亞莫利，法國賽諾菲-安萬特公司生產，國產格列苯脲有多樣，如瑞彤、迪比、萬蘇平等。1～8mg格列美脲=2.5～20mg格列苯脲）。該藥可于早餐時或第1次主餐時服藥。與格列苯脲相比它刺激胰島素分泌較少，所以較少引起低血糖。②格列吡嗪控釋片（瑞易寧，美國輝瑞制藥廠）：5mg/片，1次/日口服，最大劑量20mg/日。③格列齊特緩釋片（達美康緩釋片，法國施維雅藥廠生產：適美康，成都恒瑞制藥公司生產）：30mg/片，每天劑量30～120mg，1次/日，早餐時服。對老年人，腎功能不全者均具有很好的安全性。⑷磺脲類用藥原則：①可作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。②對于餐后血糖升高為主的老年糖尿病患者應選用短效類，如格列喹酮。③輕中度腎功能不全的患者可選用格列喹酮。④磺脲類繼發性失效的易發人群是削瘦或肥胖的（BMI>30kg/m2，以及糖尿病診斷時年齡<45歲的糖尿病患者，因此對這樣的患者宜采用早期聯合多種藥物，小劑量治療的方法。⑤病理較長，空腹血糖較高的患者可選用中-長效制劑，如格列苯脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特控釋片、格列吡嗪、格列吡嗪控釋片。⑥聯合用藥：磺脲類藥物可以聯合雙胍類，噻唑烷二酮，α-糖苷酶抑制藥，胰島素。但是，同一患者不應同時聯合應用兩種不同的磺脲類藥物（如格列齊特+格列苯脲），也不主張多種胰島素促分泌藥聯合應用（如磺脲類+格列酮美）。

非磺脲類促胰島素分泌藥：①瑞格列奈：由德國寶靈曼和丹麥諾和諾德公司研發生產，在中國注冊的藥名為諾和龍。②那格列奈：在中國注冊藥名為唐力。③米格列奈：內含瑞格列奈，是與那格列奈結構類似的化合物。

雙胍類降糖藥

雙胍類降糖作用機制非常復雜，該類藥物即不刺激胰島素分泌，也不影響高血糖素分泌，對正常人還不會引起低血糖。二甲雙胍還能抑制食欲，減少腸道對食物的攝取，降低體重，糾正胰島素敏感組織（肝、骨骼肌、脂肪細胞）內鈣代謝異常。雙胍類也是胰島素增敏劑。

降糖以外的作用機制：①抗動脈粥樣硬化和抗血栓作用；②改善血脂異常；③抗氧化作用；④降低血壓與心率的作用。

非磺脲類促胰島素分泌藥用藥指南：①適用于餐后高血糖的2型糖尿病患者，瑞格列奈降低空腹血糖及HbA1c略強于那格列奈，而那格列奈在降低餐后血糖，減少餐后血糖波動上較瑞格列奈更佳。②不必餐前提前服藥，進餐時服藥即可，且每進1次餐必須服1次藥，不進食不需服藥。③與磺脲類比，新型非磺脲類胰島素促分泌藥減少發生低血糖。

用藥指南：①二甲雙胍常規用藥250～500mg，3次/日開始，最大不超過2500mg/日。但對肥胖伴胰島素抵抗的糖尿病患者，最大劑量可達3000mg/日。雙胍類藥物的降低血糖作用是劑量依賴性的，當劑量達到2g時，降低血糖作用達平臺。餐后服藥藥效可降低25%。故無胃腸道反應，應餐前服藥，如胃腸道反應可于餐后服藥。②雙胍類特別適用于肥胖超重，腎功能正常的2型糖尿病患者，為此類患者的首選用藥。對老年人>75歲，二甲雙胍的劑量<1500～1750mg/日，比較安全。③二甲雙胍可用于糖尿病早期-IGT或IFG期的干預治療，以阻止或延緩IGT/IFG者發展為糖尿病。④二甲雙胍治療代謝異常綜合征：對于代謝異常綜合征（高血壓、高血脂/糖尿病或IGT、肥胖、高尿酸血癥，血液高凝高黏狀態，高胰島素血癥及胰島素抵抗）和多囊卵巢綜合征患者以大劑量二甲雙胍0.5g，3次/日，或0.85g，2次/日，常可有效地減輕他們的體重，改善血糖、血脂及胰島素抵抗，二甲雙胍的最有效劑量2g/日，分次服用。⑤二甲雙胍與各種口服降糖藥物聯合應用不但獲得良好的效果，而且減少了每種藥物劑量與不良反應，延緩藥物的繼發性失效。⑥二甲雙胍臨床應用已50年，安全性高，根據大量臨床觀察，目前臨床應用指征有所放寬，除對于腎功能不全或伴高度風險的患者不用外，對于慢性輕度心衰糖尿病患者如果沒有服用其他藥物的經濟條件，在注意患者整體情況下也可以謹慎使用。

糖苷酶抑制藥

對血糖的影響：能抑制小腸內各種α-葡萄糖苷酶、麥芽糖酶、蔗糖酶活性，從而抑制了食物中的大分子的淀粉和蔗糖的消化，使其分解轉變成小分子葡萄糖的數量減少，速度減慢，從而降低了餐后血糖。

對血脂、體重的影響|：具有穩定體重，降低餐后胰島素水平，降低甘油三酯和非脂化脂肪酸水平的作用。

對胰島素分泌的影響：糖苷酶抑制藥并不直接刺激胰島素分泌，但由于降低餐后血糖升高幅度及速度，進食后急劇升高的血糖刺激胰島分泌胰島素，降低了餐后胰島素水平，有利于胰島功能恢復與正常化。

主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

不良反應：①胃腸道反應：腹脹、腹瀉、排氣增多、腹痛、便秘、食欲缺乏、惡心、胃灼熱、嘔吐、口渴是最常見的不良反應。偶有腸梗阻、口腔炎、味覺異常。故應從小劑量開始（25～50mg），長期服藥人體可以耐受而不良反應消失。②低血糖：α-糖苷酶抑制藥治療期間如果發生低血糖，口服蔗糖不能很快糾正低血糖，應當直接口服葡萄糖液或葡萄糖片來糾正，而不要用蔗糖。③肝損害：少數人可引起急性淤膽性肝炎，暴發性肝炎（<0.1%），可逆性轉氨酶升高，血清淀粉酶升高。④過敏性罕見皮疹：痛癢、顏面異常、顏面水腫。⑤精神神經癥狀：罕見頭痛、眩暈、困倦、蹣跚、視物模糊、HDL降低、脫毛、朦朧眼、出汗等。

用藥指南：①運用于餐后高血糖的輕型糖尿病患者，半衰期僅2～3小時，故需每天服藥3次。②不吃糖類，只吃脂肪、蛋白質食物者不必服藥。須在吃第一口飯時將藥片一起嚼碎與飯共咽下，在進餐中需飲水或湯，以利于藥物與食糜充分混合，更好的發揮作用，餐前或餐后服藥療效不佳。③嚴重腎功能障礙時，血肌肝>177μmol/L（>2.0mg/dl）的腎功能不全患者不推薦使用，老年人應從小劑量（25～50mg）開始。④急慢性胃腸道炎癥，結腸潰瘍，消化不良，吸收不良性腸病者不用。但多數人的胃腸道癥狀常可隨劑量減少而緩解或消失。

禁忌證：①對此類藥過敏者；②糖尿病酮癥酸中毒，高血糖昏迷；③嚴重感染，手術前，腹部手術后，曾有腸梗阻史者；④肝硬化，嚴重肝功能障礙者；⑤伴消化吸收障礙的慢性腸道疾病者，患急慢性結腸炎、結腸潰瘍、腸梗阻，有任何可能加重腸脹氣的疾病時禁用；⑥Roem-held綜合征，重度癥，大腸狹窄者禁用；⑦腎功能障礙（血cr>177μmol/L）時；⑧兒童（<14歲），妊娠及哺乳期婦女。

噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物

噻唑烷二酮是一類新型抗糖尿病藥物，也稱為胰島素增敏劑。第一個噻唑烷二酮類藥曲格列酮在大規模臨床應用后因嚴重肝毒性已被撤出市場，目前臨床應用為兩個新的噻唑烷二酮類藥物即羅格列酮與吡格列酮。

禁忌證：①慢性心功能不全（NYHA分Ⅲ級、Ⅳ級），急性心力衰竭的患者，水腫患者；②嚴重貧血患者，貧血的患者采用噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍合用可加重貧血，故禁用；③妊娠、哺乳期婦女與兒童；④肝功能障礙，急慢性肝炎，肝硬化及各種活動性肝病患者；⑤對噻唑烷二酮類藥物過敏者；⑥多發性結腸息肉，家庭性腺瘤病患者；⑦糖尿病酮癥酸中毒。

參考文獻

1 楊文英.磺脲類藥物應用專家共識[N].中國醫學論壇報，2004，24（4）：1009-1012.

2 徐光軍，李中東，王洪圖.餐前血糖調節藥-瑞格列奈[J].中國藥學雜志，2001，36（10）：711

3 楊文英，林麗香，齊今吾，等.阿卡波糖和二甲雙胍對IGT人群糖尿病預防的效果-多中心3年前瞻性觀察[J].中華內分泌代謝雜志，2001，17（3）：131.

4 劉丹，付祖植，二甲雙胍臨床應用中的問題[J].中華糖尿病雜志，2005，13（2）：149.

5 馬學毅.現代糖尿病診斷治療學[M].北京：人民軍醫出版社，2007.