冠心病合并糖耐量受損患者糖化血紅蛋白水平與冠脈病變的相關性研究

葛保民，趙云蘭，闞宏亮，王學會，王建林，張佃花，史 磊，孔慶瑞，何興娜，盧靜海

（中國石化集團勝利石油管理局勝利醫院 心內科，山東 東營257055）

隨著人們生活水平的提高，冠心病患者中糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）的患病率越來越高，流行病學研究顯示在2型糖尿病患者中，糖化血紅蛋白（HbA1c）與冠狀動脈狹窄程度呈正相關。但是在合并IGT的冠心病患者中，HbA1c與冠脈狹窄程度的關系，國內外研究較少。本研究分析了冠心病合并IGT患者中HbA1c與冠脈狹窄程度的關系，探討HbA1c在冠心病合并IGT患者中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2012年11月在我院行冠狀動脈造影且臨床資料完整的住院患者213例，其中男性133例，女性80例，平均59.1±9.8歲。入院患者冠狀動脈造影結果至少有一支冠狀動脈狹窄≥50%，所有患者均進行口服75g葡萄糖耐量試驗（OGTT），根據1997年美國糖尿病學會診斷標準[1]分為糖耐量正常的單純冠心病組（NGT組）110例，男68例，女42例，平均年齡為60.4±8.3歲；冠心病合并糖耐量受損組（IGT組）103例，男65例，女38例，平均年齡58.6±9.6歲。排除標準：①NYHA心功能Ⅳ級者。②既往曾診斷為糖尿病和（或）正在使用降糖藥物者。③OGTT：FPG≥7.0 mmol／L或2hPG≥11.1mmol／L者。④急性心肌梗死患者急性期造影者。⑤患有冠狀動脈炎、重度主動脈瓣狹窄等可以引起冠狀動脈非粥樣硬化性狹窄的患者。⑥患有惡性腫瘤、血液系統疾病、急慢性感染性疾病患者。⑦嚴重肝腎功能不全等疾病的患者。⑧有甲狀腺疾病或對造影劑過敏者。⑨近一月內有手術、外傷、急慢性感染疾病者。⑩其它不適合參加試驗的患者。

1.2 基本資料

每位患者詳細記錄性別、年齡、體重指數（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和冠心病高危因素如吸煙、既往心肌梗死、高血壓病等。

1.3 OGTT及判斷標準

OGTT的實驗方法根據WHO的規定，所有研究對象前一天晚餐后禁食8－14h，空腹采血后于5 min內飲250ml含75g葡萄糖水。服糖后30、60、120、180min抽血檢測血糖。血糖檢測采用自動化葡萄糖氧化酶法。判斷標準：①糖尿病：OGTT空腹血 糖 ≥7.0mmol／L 和 （或）2h 血 糖 ≥11.1 mmol／L。②糖耐量異常：空腹血糖受損：空腹血糖≥6.1mmol／L但＜7.0mmol／L，且2h血糖＜7.8 mmol／L；糖耐量受損：空腹血糖＜7.0mmol／L，且2h血糖≥7.8mmol／L但＜11.1mmol／L。③正常血糖：空腹血糖＜6.1mmol／L且2h血糖＜7.8 mmol／L。

1.4 糖化血紅蛋白及其他生化指標測定

入院患者于第二天均測定空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）和 HbA1c，總膽固醇（TG）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、血尿酸（UA）、高敏 C反應蛋白（hs－CRP）等。糖化血紅蛋白測定采用TOSOH HLC－723G8糖化血紅蛋白分析儀及高效液相色譜法。生化指標測定采用美國雅培Aeroset全自動生化分析儀。

1.5 冠狀動脈造影結果及其判定

所有對象均采用經橈動脈或股動脈的Judkins法行冠狀動脈造影，結果由冠心病心導管專業醫師評定。左主干、前降支、回旋支及右冠狀動脈4根血管中任何一支狹窄≥50%診斷為冠心病，間隔支、對角支、鈍緣支、后降支、后側支歸屬于相應主支進行統計。根據冠脈病變支數分為三組：單支病變組：前降支、回旋支、右冠脈任意一支狹窄程度≥50%。雙支病變組：前降支、回旋支、右冠脈任意二支或左主干狹窄程度≥50%。多支病變組：前降支、回旋支、右冠脈均有病變或左主干合并右冠脈病變。冠脈狹窄程度采用Gensini積分進行評分。Gensini積分方法見表1。

表1 Gensini評分

1.6 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行統計分析，計量資料，以均數±標準差表示，進行正態性、方差齊性檢驗，各組間方差齊性且符合正態性分布的，采用t檢驗比較各組間資料的差異。不符合正態分布的計量資料，采用Kruskal－Wallis非參數檢驗。計數資料，采用卡方檢驗。通過Spearman等級相關，分析糖化血紅蛋白與冠脈狹窄程度的相關性，冠狀動脈狹窄的相關危險因素采用多元回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IGT、NGT組臨床資料、生化指標比較

2組患者性別、年齡、吸煙、不穩定心絞痛、PCI史、心梗史、SBP、DBP、TC、HDL－C、FBG及服用藥物比較，差別無統計學意義（P＞0.05）；IGT組BMI、LDL－C、TG、2hPG、hs－CRP、UA、HbA1c、Gensini積分均高于NGT組（P＜0.05）（見表2）。

2.2 NGT、IGT組病變部位、狹窄程度及狹窄支數比較

2組冠脈病變部位比較無統計學意義，IGT組重度狹窄（90－100%）高于 NGT組（P＜0.05）；單支病變組NGT組高于IGT組（P＜0.05），雙支病變2組無差異（P＞0.05），多支病變ITG組高于NGT組（P＜0.05）；IGT組多支病變組的 HbA1c水平及Gensini積分明顯高于雙支病變組，多支及雙支病變組高于單支病變組，差異有統計學意義（P＜0.01）（表3－5）。

表2 患者臨床特征（±s）

表2 患者臨床特征（±s）

＊P＜0.05

NGT IGT n年齡（年）男性吸煙BMI（kg／m2）不穩定性心絞痛PCI史心肌梗死病史SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol／L）TG（mmol／L）HDL－C（mmol／L）LDL－C（mmol／L）FBG（mmol／L）2hPG（mmol／L）hs－CRP UA HbA1c Gensini積分阿司匹林β－受體阻滯劑硝酸酯類他汀類110 60.4±8.3 68（61.82）58（52.73）24.37±3，16＊35（31.81）52（47.27）19（17.27）127.35±16.47 79.64±8.46 4.91±0.68 1.69±1.07＊1.20±0.32 3.19±0.85 5.07±0.44 6.15±1.13＊1.56±1.25＊308±71.46＊5.02±0.71＊15.76±3.42＊110（100.00）63（57.27）95（86.36）92（83.64）103 58.6±9.6 65（63.11）56（54.37）25.13±3.04 37（35.92）0（48.54）21（20.38）134.13±17.73 80.21±9.65 4.98±0.92 2.76±1.57 1.14±0.26 3.53±0.91 5.13±0.52 9.37±1.17 3.54±1.43 362±83.61 6.43±0.84 26.74±4.07 103（100.00）61（59.22）90（87.38）93（90.29）

2.3 Gensini積分與HbA1c及其他指標間的Spearman相關分析

將 Gensini積分和 HbA1c、SBP、DBP、BMI、2hPG、FBG、TC、TG、LDL－C、HDL－C、hs－CRP之間的關系進行Spearman相關分析。結果顯示：BMI、2hPG、TG、LDL－C、hs－CRP、HbA1c與 Gensini積分正相關（見表6）。

表3 NGT組與IGT組狹窄血管支數比較（%）

2.4 Gensini積分的危險因素的多元回歸分析

為明確HbA1c與冠脈狹窄程度有無獨立相關性，本研究以 Gensini積分為因變量，以BMI、2hPG、TG、LDL－C、hs－CRP、HbA1c為自變量，進行多元回歸分析，結果顯示：HbA1c、2hPG對冠脈狹窄程度有獨立的預測價值（見表7）。

表4 NGT組與IGT組病變部位、狹窄程度比較 支（%）

表5 IGT組冠脈病變支數、Gensini積分和HbA1c水平比較

表6 Gensini積分與危險因素的Spearman相關分析

表7 以Gensini積分為因變量進行多元線性回歸分析結果

3 討論

HbAlc是血紅蛋白（Hb）與糖類（如葡萄糖、1，6－二磷酸果糖等）經非酶促結合而成的酮胺化合物，反映的是檢測前120天平均血糖水平，與血漿葡萄糖有較好的相關性，其在評估糖尿病病情、并發癥、選擇治療方案和判斷預后等方面比空腹血糖及餐后血糖更具有臨床價值[2]。近年來，關于在糖尿病患者或一般人群中糖化血紅蛋白與冠脈病變關系的研究較多，如Selvin在其研究中發現，在2型糖尿病患者中，HbA1c水平每升高l%，并發心血管事件的風險就相應的增加18%；1型糖尿病患者也存在相似的結果，而且獨立于其他已知的心血管病危險因子[3]。英國前瞻性糖尿病研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）發現，在調整了種族、年齡、性別和病程后，與糖尿病相關的大血管事件的發生率和死亡率都隨著平均 HbA1c的增加而增加[4]。而對于伴有IGT的冠心病患者HbA1c和冠狀動脈狹窄的關系，國內外研究較少。

本研究運用了冠脈狹窄程度積分即Gensini積分來分析在合并IGT的冠心病患者中HbA1c和冠脈狹窄程度的關系，結果顯示，IGT組HbA1c水平顯著高于NGT組，IGT組HbA1c水平及Gensini積分隨病變支數增加而增加（P＜0.01），HbA1c水平與Gensini積分呈正相關，提示伴有IGT的冠心病患者HbA1c水平越高，冠狀動脈狹窄的程度越重，其可能的機制為：HbA1c升高導致內皮受損，使內皮素釋放增加，一氧化氮、前列環素釋放減少，刺激內皮細胞和血管平滑肌增生，導致血管狹窄；HbA1c可改變紅細胞對氧的親和力，使心肌細胞缺氧；HbA1c升高導致糖代謝障礙使氧自由基產生增多，引起凝血機制異常加速冠狀動脈病變發生與發展[5－6]。本研究中，IGT 組冠狀動脈重度狹窄（75%－100%）和多支病變顯著高于NGT組（P＜0.05），提示多支病變、冠脈重度狹窄多見于合并IGT的冠心病患者。分析原因可能與IGT患者常伴有胰島素抵抗（IR）和代償性高胰島素血癥，IR可導致糖脂代謝障礙促進動脈粥樣硬化發生發展，高胰島素血癥可促進動脈壁脂質的合成和攝取、促進肌源性泡沫細胞的形成及動脈平滑肌細胞增殖，加劇冠狀動脈粥樣硬化。一項納入了534名心絞痛患者的日本研究，通過定量冠狀動脈造影，揭示IGT組的平均血管直徑（averaged vessel diameter AVD）和平均病變長度（averaged lesion length ALL）與NGT組相比有顯著性差異，表明伴有IGT的冠心病患者造影下的冠狀動脈粥樣硬化病變為較小的血管直徑和較長的病變長度。其結果為彌漫性冠狀動脈狹窄不僅見于伴有IGT的心絞痛患者，而且見于伴有糖尿病的心絞痛患者[7]。這與本研究結果相符合，即在伴有IGT的冠心病患者中，冠狀動脈狹窄程度重且累計冠脈血管多。在本研究中，體重指數、餐后2h血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白與Gensini積分正相關，說明肥胖、餐后2h血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白可促進冠脈粥樣硬化的發生與發展，特別是餐后2h血糖和高敏G反應蛋白，多項研究發現二者是心血管疾病的重要危險因素[8－10]。經多元回歸分析，本研究發現在伴有IGT的冠心病患者中，餐后2h血糖也是冠脈病變狹窄程度的獨立預測因子，分析其可能的機制為餐后高血糖可通過多個途徑促進冠狀動脈粥樣硬化的發生發展，如自由基生成增加、一氧化氮降低、多元醇途徑和甘油三酯蛋白激酶C系統的激活和無酶催化糖基化產物增加等[11]。

因此，對于合并IGT的冠心病患者，HbA1c是冠狀動脈病變的獨立危險因素，臨床上應盡早檢測HbA1c并嚴格控制餐后2h血糖，降低HbA1c水平，可預防或延緩冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展。

[1]American Diabetes Associations：Report of the expert committee in the diagnosis and classification diabetes mellitus[J].Diabetes Care，1997，20：118.

[2]Gabbay KH，Hasty K，Breslow JL，et al.Glycosylated hemoglobinsand long－term blood glucose control in diabetes mellitus[J].J Clin－Endocrinol Metab，1977，44（5）：859.

[3]Selvin E，Marinopoulos S，Berkenblit G，et al.Meta－analysis：glyco－syluted hemoglobin and cardiovasculardisease in diabetes mellitus[J].Ann Intern Mad，2004，141：421.

[4]United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）group.Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes（UKPDS 33）[J].Lancet 1998；352：837.

[5]呂樹錚.冠心病與糖尿病[J].醫師進修雜志（內科版），2004，27（7）：45.

[6]范 泉，郭文怡，賈國良.冠心病患者糖化血紅蛋白水平與冠狀動脈病變的相關性[J].第四軍醫大學學報，2006，27（8）：698.

[7]Yu Kataoka，Yoritaka Otsuka，Satoshi Yasuda，et al.Quantitative coronary angiographic studies of patients with angina pectoris and impaired glucose tolerance[J].Diabetes Care，2005，28（9）：2217.

[8]The DECODE study group，the European Diabetes Epidemiology Group：Glucose tolerance and cardiovascular mortality：comparison of fasting and 2－hour diagnostic criteria[J].Arch InternL Med，2001，161：397.

[9]王 雁，胡申江.冠狀動脈病變與胰島素抵抗、高敏C反應蛋白的關系[J].臨床心血管雜志，2008，24（4）：745.

[10]高 潔，蓋 萍，沙 晶等.冠狀動脈狹窄程度與高敏C反應蛋白的相關性研究[J].山東醫藥，2006，46（28）：11.

[11]Baynes JW.Role of oxidative stress in development of complica tions in diabetes[J].Diabetes，1991，40：405.