三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的臨床研究

張雅西 梁月娜

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組異質(zhì)性造血干細胞惡性疾病［1］。我們對我院20例MDS患者采用三氧化二砷(ATO)聯(lián)合沙利度胺治療，取得了一定的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年7月－2012年6月來我院就診的20例MDS患者作為治療組，其中男性12例，女性8例，年齡28～76歲，中位年齡48歲，其中難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)10例，難治性貧血(RA)6例，環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RARS)3例，慢性粒單核細胞性白血病(CMML)1例。選取同期來我院就診的16例MDS患者作為對照組，其中男性9例，女性7例，年齡32～74歲，中位年齡49歲，其中難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)8例，難治性貧血(RA)5例，環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RARS)2例，慢性粒單核細胞性白血病(CMML)1例。兩組患者的臨床資料經(jīng)比較具有可比性，無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法

觀察組:三氧化二砷，每天1次，每次10 mg，連用5天，休息2天，4周為1個療程，間隔3周重復，共用藥6個月;沙利度胺，100～300 mg/d，前7天100 mg/d、1周后根據(jù)患者耐受情況逐漸增加至300 mg/d，共用藥6個月。對照組:應用雄激素、促紅細胞生成素、干擾素、GSF、輸血等對癥支持治療，共用藥6個月。

1.3 觀察指標

化療前及化療后骨髓恢復期檢測VEGF。應用由北京健平金星生物科技有限公司生產(chǎn)的VEGF檢測試劑(血管內(nèi)皮生長因子檢測試劑盒-VEGF-KIT)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，嚴格按照說明書要求進行測定。

1.4 療效評定

療效根據(jù)國際工作組(IWG)2006年頒布的MDS療效修訂標準進行評價［2］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、血液學進步(HI)、無效。總有效率(%)=1－無效率。無疾病進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)的起始時間為治療開始日，終止時間分別為疾病進展日和死亡日。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對所收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組中完全緩解5例、部分緩解6例 、血液學進步7例、無效2例，總有效率為90%。對照組中完全緩解0例、部分緩解2例 、血液學進步6例、無效8例，總有效率為50%。兩組療效經(jīng)比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=10.36，P＜0.05)。

2.2 兩組不良反應比較

兩組患者治療期間均無惡心、嘔吐、頭痛、漿膜腔積液及皮膚粗糙等不良反應出現(xiàn)，腎功能和心電圖正常。治療過程中，對照組7例并發(fā)感染，感染率為43.75%;觀察組2例并發(fā)感染，感染率為10.00%。兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.40，P＜0.05)。觀察組中2例顏面和四肢輕度浮腫，3例便秘，1例肝功能輕度異常，但均能耐受治療。對照組中2例肝功能輕度異常。兩組不良反應比較，無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

2.3 兩組患者VEGF水平比較

兩組患者治療前VEGF水平比較無顯著差異(P＞0.05)，治療后兩組患者VEGF水平與治療前相比均呈大幅度下降，差異顯著(P＜0.01)，治療后觀察組患者VEGF水平的下降幅度與對照組比較，差異顯著(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s，ng/L)

表1 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s，ng/L)

組別例數(shù) 治療前 治療后 χ2P 20 219.3 ±33.6 142.3 ±19.8 16.357＜0.01對照組 16 216.6 ±35.1 179.1 ±20.6 11.533＜0.01 χ1治療組0.751 9.579 P ＞0.05＜0.05

2.4 隨訪結(jié)果

患者均獲隨訪，隨訪時間為2～68個月，中位隨訪時間為12個月，中位治療為3(2～6)個療程。兩組患者的無疾病進展生存時間和總生存時間比較:觀察組中位無疾病進展生存時間為26個月，95%CI為9.17-42.83個月，對照組中位無疾病進展生存時間為10個月，95%CI為 3.18-16.22 個月，χ2=5.044，P=0.027;觀察組中位總生存時間為36個月，95%CI為8.65-63.40個月，對照組中位總生存時間為12個月，95%CI為5.5-18.90 個月，χ2=4.631，P=0.033，均有顯著差異，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 討論

MDS是起源于多能造血干細胞的1種克隆性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為造血細胞質(zhì)和量上出現(xiàn)不同程度的異常變化。近年來，研究表明ATO可使部分低危或高危MDS患者的獲血液學與細胞遺傳學緩解，但在老年中、高危MDS患者的治療效果和預后均較差，有效率僅有45%～70%［3］。

盧潔等［4］表明三氧化二砷體內(nèi)誘導人MDS荷瘤小鼠細胞凋亡至少通過兩條重要的途徑:一是線粒體介導-Caspase依賴途徑;二是NF-κB信號途徑，這兩條途徑相對獨立，又在一定水平上相互關聯(lián)，認為ATO體內(nèi)誘導細胞凋亡過程復雜，是多條途徑、多個水平、多個步驟和多種因子之間相互協(xié)調(diào)的網(wǎng)絡效應，并非單一途徑，實驗為臨床治療MDS提供了新的思路。劉俊青［5］表明在臨床有效血藥濃度范圍內(nèi)As2O3顯著抑制Molt-4細胞和Mutz-1細胞的增殖，As2O3對這2種白血病細胞株的生長抑制作用呈時間和劑量依賴性。Pan-caspase抑制劑能部分抑制As2O3誘導的Molt-4細胞凋亡，而Caspase-3、Caspase-7和Caspase-8抑制劑均不能抑制As2O3誘導的Molt-4細胞死亡。As2O3可誘導Molt-4和 Mutz-1細胞發(fā)生自噬性細胞死亡。As2O3可能通過使Beclin-1蛋白表達增強導致細胞發(fā)生自體吞噬，進一步引起自噬性細胞死亡。As2O3對白血病細胞株Bcl-2家族蛋白表達也有影響，As2O3對Bcl-2家族蛋白表達的影響可能與其誘導自噬性死亡有關。吳小建等［6］指出MDS患者CD4、CD25陽性表達Treg占CIMT陽性表達T細胞比例及FOXP3基因表達水平隨預后危險級別的升高而升高，提示免疫異常是MDS疾病的發(fā)生、發(fā)展的一個促進因素。

沙利度胺是1種免疫抑制劑，其能抑制堿性成纖維細胞因子、血管內(nèi)皮因子抗血管生成，同時還能對抑制性造血因子分泌進行下調(diào)，起到抑制細胞毒性T細胞、免疫調(diào)節(jié)的作用，從而促進細胞因子的產(chǎn)生、CD8陽性表達T細胞亞群增殖及細胞毒作用。嚴利文等［7］通過研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以通過影響T淋巴細胞的增殖、早期凋亡以及 CD152、CD28，IL-6、TNF-α、IL-10 mRNA的表達，對健康人T淋巴細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用。翟欣輝等［8］指出沙利度胺聯(lián)合化療可提高急性白血病患者的緩解率，有可能成為1種抑制白血病細胞生長及浸潤的有效治療方法。

癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是最有效的促血管生長因子。VEGF可以促進MDS的病理學改變，而三氧化二砷對MUTZ-1細胞有明顯生長抑制作用［9］。聯(lián)合用藥組的抑制作用明顯強于三氧化二砷、沙立度胺單獨用藥組，低濃度沙立度胺對VEGF表達無明顯抑制作用，高濃度沙立度胺對VEGF表達有明顯抑制作用，三氧化二砷在一定濃度范圍內(nèi)能抑制VEGF表達，呈濃度依賴，聯(lián)合用藥組抑制作用明顯強于三氧化二砷、沙立度胺單獨用藥組，沙立度胺凋亡率隨著藥物濃度增加無明顯升高，三氧化二砷組凋亡率隨著藥物濃度增加升高，呈劑量依賴，聯(lián)合用藥組隨著藥物濃度增加表達亦下降，呈劑量依賴［10］。本組結(jié)果觀察組總有效率為90%，對照組總有效率為50%，兩組臨床療效經(jīng)比較P＜0.05，對治療有效的患者生存期明顯延長。對照組感染率為43.75%;觀察組感染率為10.00%，兩組感染情況經(jīng)比較P＜0.05。兩組不良反應經(jīng)比較P＞0.05。

從本研究結(jié)果可以看出，在臨床上三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺能大幅度的提高MDS患者的三系血細胞，最大限度地降低骨髓原始細胞數(shù)量，促進血液學反應改善，可提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間，療效確切，且感染率低，耐受性好，不良反應少，值得臨床上推廣使用。

［1］黃望香，羅 玲，葉春桃，等.三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征〔J〕.南昌大學學報(醫(yī)學版)，2011，51(1):62.

［2］張之南，沈 悌.主編.血液病診斷及療效標準〔M〕.第3版.北京:科學出版社，2007:157～163.

［3］羅 瓊，石秋杰，尤學芬，等.三氧化二砷抗骨髓增生異常綜合征骨髓血管新生機制的初步探討〔J〕.山西醫(yī)藥雜志，2012，41(8):758.

［4］盧 潔，金 潔.三氧化二砷體內(nèi)誘導人骨髓增生異常綜合征荷瘤小鼠細胞凋亡機制的研究〔J〕.中華兒科雜志，2006，44(10):782.

［5］劉俊青.三氧化二砷誘導白血病細胞株自噬性死亡及其分子機制研究〔D〕.浙江大學，2007.

［6］吳小建，黃芳媚，王 勇，等.骨髓增生異常綜合征患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞、調(diào)控基因FOXP3的表達及意義〔J〕.實用臨床醫(yī)學，2010，11(1):5.

［7］嚴利文，李 晶，裘影影，等.沙利度胺對人T淋巴細胞的免疫調(diào)節(jié)作用〔J〕.江蘇醫(yī)藥，2008，34(6):549.

［8］翟欣輝，魏緒倉，王 一，等.沙利度胺治療急性白血病的療效及對血管調(diào)控因子水平的影響〔J〕.白血病·淋巴瘤，2011，20(8):486.

［9］郝 杰，李雪蓮，李良群，等.硼替佐米和沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(3):300.

［10］章紅濤，張艷芳，趙 芳，等.MPV方案治療難治性復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤18例臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(1):71.