吉西他濱聯合順鉑二線治療晚期復發性卵巢癌的臨床療效

蔡芳 王苗 尹先哲

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，死亡率居婦科惡性腫瘤之首，嚴重威脅婦女的健康。盡管含鉑類為主的方案治療卵巢癌初治緩解率較高，但約有60%～70%的患者會復發［1］。復發性卵巢癌常表現出對化療藥物耐藥的生物學特征，復發性卵巢癌對化療的敏感性與復發癌灶大小、位置、一線化療后腫瘤無進展時間(PFI)等因素有關［2］，為了提高患者的生存期及生活質量，學術界一直在探討新的化療藥物、藥物劑量、劑型及聯合化療方案。如何提高復發性卵巢癌患者的生存率和生活質量是困擾腫瘤醫生的難題。近幾年來，隨著化療藥物的研究進展，吉西他濱作為二線藥物治療卵巢癌顯示了一定的療效，作者應用GP方案二線治療22例晚期復發卵巢癌患者，現結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月～2011年6月本院22例復發卵巢癌患者，均經手術后病理學檢查確診為上皮性卵巢癌，年齡33～65歲，中位年齡45歲;其中Ⅲ期12例，Ⅳ期9例，所有患者以前均接受過含鉑類的化療，停止抗癌治療1個月以上者;肝、腎功能及血常規在正常范圍;預期生存期＞3個月;KPS＞70分。征得家屬及患者同意，化療前簽署“病情告知書”和“化療同意書”。

1.2 研究方法 對符合入組條件的患者采取以下治療方案:GEM 1000 mg/m2d1，8靜脈給藥，DDP 75 mg/m2d1靜脈給藥，每21 d重復。化療前后應用胃復安、地塞米松及5-HT受體阻滯劑預防嘔吐，化療后水化2 d，以減輕腎毒性。化療結束后7～10 d若白細胞降低，應用GM-CSF 150 μg/d，直至白細胞升至正常。21 d為1周期，化療2個周期后評價療效及安全性，若患者出現IV度骨髓抑制不良反應，下一療程吉西他濱減量25%。所有患者在每個療程前均行婦科檢查和肝腎功能、血清CA125、心電圖、超聲、CT等檢查，正常則按時進行下一個周期化療，否則延期給藥。

1.3 療效評價 采用WHO實體瘤可測量病變療效評定標準［3，4］和卵巢癌 CA125 療效判斷標準［5］，若患者同時具有可測量病灶及 CA125指標，則按先發生者評價。生活質量采用KPS評分標準，增加10分以上為改善，減少10分以內為穩定，減少10分以上者為下降。實體瘤療效評定標準:完全緩解(CR):疼痛消失，病灶消失3個月以上;部分緩解(PR):病灶體積縮小50%達3個月以上;穩定(SD):轉移病灶和腹水未見明顯增多;進展(PD):轉移病灶增多，腹水癥狀進一步加重。CA125評價標準包括:完全緩解(CR):CA125降至正常，持續時間大于4周;部分緩解(PR):CA125下降大于治療前的50%，持續時間大于4周;穩定(SD):CA125下降小于治療前的50%，或上升小于治療前的25%;進展(PD):CA125上升大于治療前的50%。以CR+PR計算有效率(RR)，以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

1.4 不良反應［3，4］按照 WHO抗癌藥物常見毒性分級標準(0～Ⅳ度)對不良反應進行評價。

2 結果

2.1 近期療效觀察 如表1所示，所有患者均完成2個周期以上的治療，均可評價療效。其中CR 2例(9.1%)，PR 4例(18.2%)，SD 10例(45.5%)，PD 6例(27.3%);總的有效率為27.3%，疾病控制率72.7%。

表1 近期療效分析［n，%］

表2 吉西他濱聯合順鉑化療的不良反應(例)

2.2 不良反應 不良反應統計結果如表2所示。主要為骨髓抑制、胃腸道不良反應。其他毒副反應發生率低，且均為輕度。白細胞細胞減少嚴重者，經G-CSF治療后中性粒細胞計數恢復正常，不影響繼續用藥。骨髓抑制較常見，其中治療組白細胞減低發生率為19例(86.4%)，主要為I/II度;胃腸道反應(惡心、嘔吐)發生率為20例(90.9%)，治療期間給予對癥處理化療結束后緩解;肝功能異常均為轉氨酶升高，無血清膽紅素升高。可逆性周圍神經炎2例，表現為肢端感覺異常，遇冷加重，治療結束后可自行恢復。

2.3 生活質量比較 如表3所示，治療前KPS評分為40、50、60、70 和80 分以上者分別為 3、7、5、4 和 3 例，治療后則分別為0、2、4、10和6例;治療后KPS評分較治療前患者生活質量明顯提高。

表3 治療前后KPS評分(例)

3 討論

卵巢癌是女性生殖器最常見的惡性腫瘤之一，雖然一線化療反應率可達60%～80%，但仍有60%～70%于治療后3年內復發［1］。卵巢癌患者一旦復發治愈的可能性極小［5］，國內外學者一致認為復發性卵巢癌的治療是姑息性的，以延長患者生命、減輕痛苦、提高生活質量為目的。復發性卵巢癌以化療為主要治療，有效的二線化療是治療的關鍵，故設計出安全、有效且讓患者易于接受的治療方案從而顯著提高復發性卵巢癌患者的生存率及生活質量是亟待解決的問題。

吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)是一種阿糖胞苷類似物，屬于新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，屬細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞。在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展，具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應低、與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應無疊加等特點。諸多臨床研究證實含吉西他濱組成的方案在進展期卵巢癌腫瘤的二、三線治療中已經初步顯示出其滿意的效果。臨床實驗報道吉西他濱聯合順鉑無論在體外或體內均有抗腫瘤協同作用，并能逆轉腫瘤細胞對順鉑的耐藥性，Tewari等［6］報道吉西他濱聯合順鉑治療的復發性卵巢癌患者的有效率高達64%，Bozas等［7］報道聯合順鉑雙周療法的總緩解率為 31.5%;朱筧青等［8］評估了鹽酸吉西他濱聯合順鉑治療復發性卵巢癌的療效及毒性，確定鹽酸吉西他濱加順鉑是治療復發性卵巢癌的有效方案，不僅可用于鉑類敏感患者，也可用于鉑類耐藥患者，其毒性可以接受。

本研究中，作者采用吉西他濱聯合順鉑治療復發性卵巢癌患者，取得良好的療效，總的有效率為27.3%，疾病控制率72.7%。治療后KPS評分較治療前患者生活質量明顯提高。吉西他濱的臨床耐受性好，主要為骨髓抑制、胃腸道不良反應。其他非血液及消化道系統毒性更少見且輕微。白細胞減少嚴重者，經G-CSF治療后中性粒細胞計數恢復正常，不影響繼續用藥。骨髓抑制較常見，其中治療組白細胞減低發生率86.4%，主要為Ⅰ-Ⅱ度;胃腸道反應(惡心、嘔吐)發生率為90.9%，這與 Tewari和 Bozas等［6、7］報道的臨床療效及不良反應一致。

二線治療的目標是維持疾病的穩定和患者較好的身體狀態。本研究結果表明，吉西他濱聯合順鉑治療晚期復發性卵巢癌療效確切，耐受性好，生活質量提高，近期有效率及疾病控制率都得到改善，是值得臨床推廣的二線方案。

［1］Dinh P，Harnett P，Piccart-Geb hart MJ，et al.New therapies for ovarian cancer:cytotoxics and molecularly targeted agents.Crit Rev Oncol Hematol，2008，67(2):103-112.

［2］Geisler JP，Linnemeier GC，Thomas AJ，et al.Extreme drug resistance is common after prior exposure to paclitaxel.Gynecol Oncol，2007，106(3):538-540.

［3］孫燕.內科腫瘤學.北京:人民衛生出版社，2007:994-996.

［4］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊.第5版.北京:人民衛生出版社，2007:142-145.

［5］李洪君，劉麗影.復發性卵巢癌的診治現狀.臨床腫瘤學雜志，2007，12(7):553.

［6］Tewari D，Monk BJ，HunterM，et al.Gemcitabine and cisplatin chemotherapy is an active combination in the treatment of platinumresistant ovarian and peritoneal carcinoma.Invest New Drugs，2004，22(4):475-480.

［7］Bozas G，Bamias A，Kout Soukou V，et al.Biweekly gemcitabine and cisplatin in platinum-resistant refractory，paclitaxel pretreated，ovarian and peritoneal carcinoma.Gynecol Oncol，2007，104(3):580-585.

［8］朱筧青，高永良，陳雅卿，等.鹽酸吉西他濱加順鉑治療復發性卵巢癌.中國癌癥雜志，2005，15(2):173.