奧拉西坦改善腦梗死急性期認知功能的Meta分析

鄧 敏 章軍建 楊 英

64%的患者在腦梗死發病急性期出現認知功能障礙［1］，甚至遺留癡呆［2］，給家庭和社會帶來沉重負擔［3］。奧拉西坦作為一類神經營養藥，透過血腦屏障，促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的生成，促進腦代謝。近年來，奧拉西坦被用于多種認知功能障礙的治療，包括腦梗死急性期認知功能障礙，但缺少對其療效進行系統評價的報道。為求進一步證實該藥的有效性和安全性，按照Cochrane系統評價的要求，對奧拉西坦改善腦梗死急性期認知功能隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為奧拉西坦的臨床應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索2002－2012年公開發表的文獻。檢索的中文數據庫包括中國期刊網全文數據庫（CNKI）和萬方數據庫。外文數據庫包括Medline、Pubmed、Cochrane 圖書館。外文數據庫以and cognitive and randomized controlled or clinical trials為關鍵詞進行檢索；中文數據庫以奧拉西坦、認知功能、腦梗死為關鍵詞進行檢索。檢索的步驟：（1）在上述的數據庫中大范圍的檢索公開發表的初步符合納入標準的文獻；（2）對所獲得文獻的摘要、關鍵詞進行分析，以再次確定關鍵詞；（3）應用所有相關的關鍵詞在上述的數據庫中再次檢索，并進一步查閱全文。

1.2 文獻納入與剔除標準 文獻資料納入標準：（1）公開發表的RCT，實驗組給予奧拉西坦和常規治療，而對照組給予常規治療或其他干預措施；（2）有明確的診斷標準，符合全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準；（3）治療效果以量表的量化形式反映，包括簡易精神狀態量表（MMSE）評分、巴氏指數（Barthel index，BI）、事件相關電位P300；（4）論文中資料齊全。文獻資料剔除標準：（1）原始文獻治療組除了奧拉西坦和常規治療外，還加有其他的神經營養藥，或者不是雙盲、平行、隨機臨床研究；（2）原始文獻提供的實驗設計不嚴謹（如一般資料或樣本資料交代不清）；（3）重復發表的文獻。

1.3 結局指標 （1）簡易精神狀態量表（The Mini Mental State Examination，MMSE）：是目前最常用的量表，操作簡單易行，分值范圍為0～30分，包括定向力、注意力及計算力等多方面的評定；（2）巴氏指數（Barthel index，BI）：用以評估患者進行日常活動的能力。總分100分，0～20 分為極嚴重日常活動能力缺陷；25～45分為嚴重缺陷；50～70分為中度缺陷；75～95分為輕度缺陷；100分為正常；（3）治療過程中不良事件的發生率：通過比較不良事件的發生率來評價奧拉西坦的安全性，不良事件主要包括頭痛、頭昏、胃腸道不適、失眠等。

1.4 納入文獻的質量評價 采用Jadad法對各研究進行方法學質量評估：（1）計算機或隨機數字表產生隨機序列2分；提到隨機，但未詳細說明1 分；半隨機或未隨機0分；（2）描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當的2 分；試驗僅提及采用雙盲法1 分；試驗提及采用雙盲，但方法不恰當0分；（3）詳細說明了退出與失訪的理由1 分；沒有提及0 分。總分5分，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。由2名評價員按照上述標準獨立進行評價，討論解決分歧。

1.5 統計學處理 Meta分析采用Review Manager 5專用軟件進行，該軟件由國際循證醫學協作組提供。對各研究效應量作同質性檢驗，若P＜0.1，I2≥50%，說明各試驗結果間存在非同質性，采用隨機效應模型；若P＞0.1，I2＜50%，說明各試驗結果間存在同質性，采用固定效應模型。若P＜0.1 且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結 果

2.1 納入研究的一般特征

2.1.1 以奧拉西坦治療腦梗死為實驗組，以其他治療為對照組的試驗共檢出8篇。認真按照納入標準判斷，6篇RCT 文獻符合納入標準。6項隨機對照研究共439例患者納入進行研究，其中1篇是以胞二磷膽堿為對照組，1篇是以吡拉西坦為對照組，剩下4篇均以常規治療為對照組。納入研究的基本信息見表1。經Jadad評分，6篇文獻均屬于低質量研究。

2.1.2 所有文獻基線情況（包括年齡、性別、種族和病情嚴重程度）比較無統計學差異，納入的6篇文獻在臨床試驗前、病例采集和組間試驗條件等各項參數均無統計學差異。所有的臨床對照試驗報道了不良事件的發生例數。對照組給予常規治療，實驗組在常規治療的基礎上加用奧拉西坦4.0g＋100 ml或250 ml的生理鹽水（每日1次），給藥時間是21 d。但是其中一篇原始文獻中實驗組奧拉西坦的給藥方式并非一致（800 mg／次，2次／d），而且給藥時間是90天。試驗的臨床療效評價都采用MMSE 評分、BI和／或P300作為療效指標，療效測評時間各試驗雖然不完全一致，但均在治療前和治療結束后進行了測量。

表 納入研究的基本信息

2.2 相關指標比較

2.2.1 奧拉西坦與常規治療改善腦梗死急性期認知功能的MMSE 評分比較 6項臨床研究結果的MMSE評分的比較，進行異質性檢驗P＜0.1，表明各組研究之間具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析顯示，合并平均差（mean difference）為3.60，95%的置信區間為（2.04，5.17），菱形處于中間線右邊，經Z檢驗，P＜0.00001（圖1）。

2.2.2 奧拉西坦與常規治療改善腦梗死恢復期認知功能的BI評分比較 有2項臨床對照試驗應用BI評估患者日常活動能力，對其進行異質性檢驗，P＜0.1，表明各組研究之間具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析顯示，合并平均差（mean difference）為11.63，95% 的 置 信 區 間 為（4.3，18.95），菱形處于中間線右邊，經Z檢驗，P＜0.05，實驗組與對照組BI評分差異明顯（圖2）。

2.2.3 奧拉西坦與常規治療前后P300波潛伏期比較 有2項臨床對照試驗應用了該評價方法，進行異質性檢驗，χ2＝14.73，df＝1，P＜0.1，表明這兩項臨床研究之間具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析顯示，合并平均差（mean difference）為－18.48，95% 的 置 信 區 間 為（－27.32，－9.64），菱形處于中間線左邊，經Z檢驗，P＜0.0001，實驗組與對照組差異明顯（圖3）。

2.2.4 奧拉西坦與常規治療前后P300波幅比較其中2項臨床對照試驗應用了該評價方法，并進行異質性檢驗，χ2＝8.97，df＝1，P＜0.1，表明這兩項臨床研究之間具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析顯示，合并平均差（mean difference）為－2.68，95%的置信區間為（－3.7，－1.65），菱形處于中間線左邊，經Z檢驗，P＜0.0001，實驗組與對照組差異明顯（圖4）。

圖1 兩組治療后MMSE評分META 分析森林圖

圖2 兩組治療后BI評分META 分析森林圖

圖3 兩組治療后P300波潛伏期META 分析森林圖

圖4 兩組治療后P300波幅META 分析森林圖

圖5 兩組治療過程中發生的不良事件META 分析森林圖

2.2.5 奧拉西坦與常規治療過程中不良事件發生率的比較其中有3項臨床研究在治療過程中出現了不良事件，對該3 項研究進行異質性檢驗，P＞0.1，表明這兩項臨床研究之間具有同質性，故采用固定效應模型進行統計分析顯示，合并OR＝0.44，95%的置信區間為（0.07，2.86），菱形處于中間線處，經Z檢驗，P＝0.77，兩組差異明顯（圖5）。

3 討 論

腦血管病是一種病死率和致殘率較高的神經系統疾病，相關資料顯示我國城市居民中腦血管病居死亡原因的首位，而腦梗死約占腦血管病的59.8%［11］。腦梗死嚴重危害人身健康，可導致運動功能缺陷、感覺減退、吞咽困難和語言障礙等癥狀。奧拉西坦是新型促智藥之一，是一種γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，它能通過血腦屏障，促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成，加速大腦皮質和海馬部位乙酰膽堿的轉運，增加對膽堿攝取的親和力［12］；并且還能激活糖酵解，腦缺血時增加葡萄糖的利用，促進腦組織能量代謝，增加腦內三磷酸腺苷（ATP）的形成與轉運，提高大腦中ATP／二磷酸腺苷（ADP）的比值，使大腦中的蛋白質和核酸的合成增加［13］；奧拉西坦還能促進大腦皮質聯絡纖維之間的突觸可塑性，恢復神經功能，促進學習記憶功能的改善，但其本身并無血管活性及中樞興奮作用。因此，臨床上奧拉西坦被用于多種因素引起的慢性腦功能不全和神經退行性疾病。本研究總結了近年來奧拉西坦用于治療腦梗死急性期認知功能受損的RCT。不管是用MMSE，還是用BI或P300 進行評價，兩組之間療效均有統計學差異，即實驗組較對照組療效顯著。但是兩組在治療過程中出現的不良反應并無統計學差異。說明奧拉西坦不但促進腦梗死患者神經功能的恢復，而且安全性較好。6篇納入的文獻的評價結果均是低質量，原始文獻的結果可能本身存在偏移，而且筆者所能收集到的只是部分公開發表的文獻，未公開發表的文獻無法檢索獲取，也可能導致偏倚的出現，因此還需要設計更為嚴格的、大樣本的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證和支持。

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