中西醫結合療法對慢性腎衰竭患者腫瘤壞死因子α及纖溶酶原激活物抑制物1的干預作用

胡蜀賓 趙雯紅 張金楠 張國瑛 左建嬌

(河北省石家莊市中醫院腎內科，河北 石家莊 050051)

近年研究發現，慢性腎衰竭(Chronic renal failure，CRF)患者體內普遍存在“微炎癥狀態”，即由非微生物感染引起，表現為血液中急性時相蛋白、炎癥因子升高，導致患者各種并發癥的非顯性炎癥狀態[1]。而腫瘤壞死因子α(TNF-α)為前炎癥細胞因子，可誘導各種急性時相蛋白、炎癥細胞因子在血管內皮細胞的表達，導致血管內皮細胞損傷，而且可通過影響機體的纖溶系統促進血栓的形成[2]，由此加重了腎小球硬化。中西醫結合療法指在常規西藥治療基礎上，以中藥湯劑為主，輔以中藥灌腸、中藥熏洗的綜合治療方法，據我們長期臨床觀察，治療CRF效果較好。本研究通過觀察中醫綜合療法對CRF患者TNF-α、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的影響，探討此方法對機體“微炎癥狀態”的干預作用及延緩CRF的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 診斷及排除標準 按慢性腎臟病(CKD)臨床分期標準[3]，診斷為CKD 4期患者。排除引起炎性因子增高的其它疾病，如急慢性感染、結締組織病、惡性腫瘤、慢性肝病等。

1.2 一般資料 選擇本院2011-06—2012-06門診(74例)和住院(46例)的CKD 4期患者120例，隨機(單盲法)分為4組，各30例，單純西藥組(A組)，男18例，女12例；年齡49～67歲，平均(58.03±6.44)歲；病程2～7年，平均(4.4±1.93)年。西藥加中藥組(B組)，男17例，女13例；年齡50～65歲，平均(59.2±7.27)歲；病程2～7年，平均(5.1±2.69)年。西藥加中藥加中藥灌腸組(C組)，男16例，女14例；年齡47～66歲，平均(54.4±4.37)歲；病程3～7年，平均(4.9±2.57)年。西藥加中藥加中藥灌腸加中藥熏蒸組(D組)，男15例，女15例；年齡50～65歲，平均(57.8±6.03)歲；病程3～6年，平均(4.0±1.71)年。4組一般資料經統計學處理在年齡、性別、病程方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組(A組) 給予常規西藥降壓、糾正貧血、糾正酸中毒、補鈣及飲食療法等對癥治療。

1.3.2 西藥加中藥組(B組) 在西藥組常規治療基礎上加中藥湯劑補脾益腎活血降濁方加減。藥物組成：黃芪30 g，白術12 g，茯苓12 g，生地黃15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，丹參15 g，大黃9 g，積雪草15 g，土茯苓15 g，枳殼10 g(由本院中藥房煎制)。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。

1.3.3 西藥加中藥湯劑加中藥灌腸組(C組) 在西藥加中藥組治療基礎上加中藥灌腸方(大黃30 g，丹參30 g，煅牡蠣30 g，蒲公英30 g)，每晚1劑，保留灌腸，每次200 mL，保留20～30 min。

1.3.4 西藥加中藥加中藥灌腸加中藥熏蒸組(D組) 在西藥加中藥湯劑加中藥灌腸組治療基礎上加中藥熏蒸外洗法。藥物組成：地膚子30 g，苦參30 g，蛇床子30 g，白鮮皮30 g，野菊花30 g，丹參30 g，熏蒸泡浴，每日1劑，水溫設為35～40 ℃，每次20～30 min。

1.3.5 療程 4組均治療3個月。

1.4 檢測指標 采用全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)檢測各組治療前后血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平；酶聯免疫吸附(ELISA)法測定各組治療前后血清TNF-α、血漿PAI-1水平，TNF-αELISA試劑盒：北京博奧森生物技術有限公司。PAI-1 ELISA 試劑盒：上海太陽生物技術有限公司。嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。

2 結 果

4組治療前后Cr、BUN、TNF-α及 PAI-1變化比較見表1。

表1 4組治療前后Cr、BUN、TNF-α及PAI-1變化比較 ±s

與本組治療前比較，□P<0.05；與A組治療后比較，*P<0.05；與B組治療后比較，△P<0.05；與C組治療后比較，◇P<0.05

由表1可見，治療前各組各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前后比較，A組Cr、BUN及TNF-α差異無統計學意義(P>0.05)，PAI-1水平降低(P<0.05)；B、C、D組治療前后比較，Cr、BUN、TNF-α及血漿PAI-1水平均降低(P<0.05)。

治療后，與A組比較，B、C、D組Cr、BUN、TNF-α及血漿PAI-1水平均降低(P<0.05)；與B組比較，C、D組BUN均降低(P<0.05)，D組Cr降低(P<0.01)，血清TNF-α、血漿PAI-1均無統計學意義(P>0.05)；與C組比較，D組Cr降低(P<0.05)，BUN、血清TNF-α及血漿PAI-1均無差異統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

研究表明，CRF患者的微炎癥狀態是由于腎小球濾過功能下降，毒素潴留、氧化應激、液體超負荷以及透析膜生物不相容等因素導致的以單核巨噬細胞系統激活，TNF-α、白細胞介素1(IL-1)、IL-6等細胞因子釋放為中心的慢性炎癥過程，是一種非顯性的炎癥狀態，臨床往往沒有癥狀，然而可導致CRF患者并發動脈粥樣硬化(AS)、營養不良，即所謂“營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征”(MIA綜合征)[4]。TNF-α是一種具有多種生物學活性的前炎癥細胞因子，是機體炎癥及免疫反應的重要調節因子。TNF-α可刺激機體成纖維細胞的增生，使多種轉錄因子、細胞因子、黏附分子等表達增強；介導中性粒細胞、單核細胞與內皮細胞結合，導致血管內皮細胞受損；可刺激系膜細胞分裂增殖及系膜基質(ECM)合成增加，在腎小球硬化、腎間質纖維化中發揮重要作用。

PAI-1為組織型纖溶酶原激活物(t-PA)抑制劑，由血管內皮細胞合成分泌，生理情況下與t-PA維持等比例平衡；病理狀態下參與腎小球和腎間質ECM的代謝，使t-PA不可逆地失活，從而抑制纖溶系統活性，ECM降解減少，導致系膜區ECM積聚及腎小球硬化、腎間質纖維化[5]。如上所述，TNF-α引起的機體炎癥細胞增多可使血管內皮細胞受損，影響PAI-1與t-PA的平衡狀態，使PAI-1表達增強[6]，由此加重腎臟纖維化進展。

可見，抑制TNF-α表達對于改善患者“微炎癥狀態”、恢復纖溶系統平衡，進而減輕腎臟纖維化，延緩CRF進展具有重要意義。目前，現代醫學尚缺乏特效藥物，而中醫中藥以其多靶點、整體調節、個體化的治療特點在CRF防治方面具有獨特的作用和不可替代的優勢。中醫認為CRF的基本病機為本虛標實，本虛為脾腎衰敗，標實多為血瘀、濕濁、痰凝、水飲，內蘊為毒，濁邪壅滯，而發為本病，治療上多以補脾益腎、活血化濁排毒為法。由于微炎癥狀態形成的物質基礎是多種炎癥因子的分泌增多，故“微炎癥狀態”可歸屬于中醫學的“濁毒”范疇，而t-PA/PAI-1失衡導致的腎小球硬化和間質纖維化，與“血瘀”病機相似，故以TNF-α、PAI-1為觀察指標，旨在探討中西醫結合療法發揮功效的內在機制。中西醫結合療法為在常規西藥治療基礎上，主要包括中藥湯劑口服、中藥保留灌腸、中藥熏蒸“三位一體”的綜合治療方案。中藥湯劑口服即通過內服補脾益腎活血降濁方辨證加減，以改善患者臨床癥狀，降低血Cr、BUN及提高機體免疫力、減少感染，為臨床治療CRF的主要措施，方中黃芪、白術、茯苓、生地黃、山茱萸補脾益腎、利水消腫為君藥，丹參、大黃活血化瘀清熱，積雪草、土茯苓清熱燥濕化濁為臣，枳殼疏肝理氣為佐，共奏補脾益腎、活血降濁之功。中藥保留灌腸即用中藥湯劑直接灌注到人體結腸內，利用結腸的吸收和排泄功能，以清除有害代謝產物和毒素，降低血Cr、BUN，方中大黃清熱解毒、活血通便，丹參清熱涼血、活血化瘀，煅龍骨、煅牡蠣軟堅散結、化濁排毒，蒲公英清熱解毒。諸藥共奏清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結之功。中藥熏蒸即采用中藥湯劑熏蒸外洗方法發汗排毒、祛風止癢，可促進體內代謝廢料與水分從皮膚排泄，改善CRF患者水腫及皮膚瘙癢癥狀，降低血Cr、BUN，方中地膚子、苦參、蛇床子、白鮮皮清熱燥濕、殺蟲止癢，野菊花清熱解毒，丹參涼血活血。藥理研究表明，以上中醫療法所采用的中藥如大黃、丹參、積雪草、牡蠣或其有效成分對CRF患者具有顯著降低血Cr、BUN的作用，從而改善患者臨床癥狀，延緩CRF進展[7]。多項臨床及實驗研究表明，口服中藥湯劑辨證治療CRF對改善患者微炎癥狀態具有積極意義[8-9]。

本研究結果表明，中西醫結合療法與單純西藥治療比較，可明顯降低患者血清TNF-α、血漿PAI-1水平，并顯著改善腎功能。中西醫結合療法A、B、C組相互比較，口服中藥湯劑加中藥灌腸加中藥熏洗療法降低血Cr、BUN水平療效較好，而降低血清TNF-α、血漿PAI-1水平A、B、C 3組療法差異無統計學意義，表明中醫綜合療法在顯著改善CRF患者腎功能的同時，亦可通過下調TNF-α表達而抑制“微炎癥狀態”，減輕血管內皮細胞功能紊亂，從而PAI-1水平下降，纖溶活性提高，ECM沉積于腎臟減少；另一方面，血Cr、BUN的降低減輕了毒素對血管內皮細胞的損傷，亦促使PAI-1合成減少，由此抑制了血栓形成及腎臟纖維化，從而達到延緩CRF進展的治療效果。再者，3種中西醫結合療法組合降低TNF-α、PAI-1水平無統計學意義，提示中藥湯劑口服在改善CRF患者“微炎癥狀態”方面具有較為重要的作用，故應為中西醫結合療法的基礎及核心治療方案。

[1] 洪麗萍，周曉玲，陳孟華.慢性腎臟病非透析患者微炎癥狀態分析[J].寧夏醫科大學學報，2010，32(3)：348-351.

[2] Agirbasli M，Inanc N，Baykan OA，et al.The effects of TNF alpha inhibition on plasma fibrinolytic balance in patients with chronic inflammatory rheumatical disorders[J].Clin Exp Rheumatol，2006，24(5)：580-583.

[3] 黎磊石.中國腎臟病學[M].北京：人民軍醫出版社，2008：1270.

[4] 朱辟疆.慢性腎衰竭與微炎癥狀態[J].內科，2007，2(5)：715-717.

[5] Huang FF，Wang R，Xu DM.Effects of yishen huoxue decoction on proliferating cell nuclear antigen expression and extracellular matrix in 5/6 nephrectomized rats[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2006，26(10)：903-908.

[6] Agirbasli M，Inanc N，Baykan OA，et al.The effects of TNF alpha inhibition on plasma fibrinolytic balance in patients with chronic inflammatory rheumatical disorders[J].Clin Exp Rheumatol，2006，24(5)：580-583.

[7] 苗里寧.腎功能衰竭[M].西安：第四軍醫大學出版社，2007：272.

[8] 孫 悅，何立群.清熱化濕改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態研究進展[J].中國醫藥指南，2012，10(10)：440-442.

[9] 邱明山，陳進春，阮詩瑋，等.清暑益氣湯化裁治療慢性腎功能衰竭的臨床觀察[J].中醫藥通報，2011，10(2)：50-54.