微炎癥狀態對維持性血液透析患者靜脈補鐵的影響研究

王彥斌 王秋慧 孟偉 張輝 相華 常帥 鄭海燕 榮景

貧血是慢性腎功能衰竭(CRF)的常見并發癥，缺鐵是其常見原因，尤其對于維持性血液透析(MHD)患者，每年經透析丟失的鐵量高達1～3 g［1］，歐美治療指南均推薦靜脈補鐵治療腎性貧血［2，3］。但CRF本身可誘發微炎癥反應，MHD 不但不能改善炎癥狀態［4，5］，相反透析器濾過膜的孔徑、通量及材質等因素還可加重微炎癥反應［4，6］，而靜脈補鐵會進一步加重 MHD患者的微炎癥狀態［7，8］。持續的微炎癥狀態是否會對靜脈補鐵的療效產生影響，國內外未見相關研究。我們通過血必凈改善MHD患者的微炎癥狀態，探討了不同微炎癥狀態下靜脈補鐵的療效差異，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本研究為單中心前瞻性研究，經我院醫學倫理委員會批準，選取2011年10月至2012年10月在我院腎病科病房住院及血液凈化中心門診透析病情穩定至少1個月的MHD患者45例，男27例，女18例;年齡25～78歲;透析時間2～84個月。

1．2 入選標準［9，10］血紅蛋白(Hb)≤90 g/L，或紅細胞比容(HCT)≤27%;血清鐵蛋白(SF)＜500 μg/L，或轉鐵蛋白飽和度(TSAT)≤25%;計算所得體內缺鐵總劑量≥1 000 mg［計算公式:總補鐵量 =體質量(kg)×(Hb目標值 －Hb實際值)(g/L)×0．24+貯存鐵量(Hb目標值=150 g/L，貯存鐵量=500 mg)］;8周內無輸血史，且4周內未使用過靜脈鐵劑;無鐵劑過敏史;無嚴重肝病、活動性潰瘍、哮喘、感染、血液系統疾病、腫瘤、急慢性失血、嚴重營養不良(血清白蛋白＜25 g/L);同意參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。

1．3 退出標準 研究期間因病情需要輸血者;研究期間發生嚴重感染、頑固性心力衰竭、嚴重營養不良者;發生嚴重不良事件，不能繼續進行研究者;患者中途不同意或未按規定完成全部療程者。

1．4 方法

1．4．1 分組:將45例患者隨機分為Ⅰ組(森鐵能+血必凈組，15例)、Ⅱ組(森鐵能組，16例)和Ⅲ組(多糖鐵口服對照組，14例)。3組間治療前年齡、體質量、透析時間、Hb、HCT、血清鐵(SI)、SF、C 反應蛋白(CRP)差異無統計學意義(P ＞0．05)，具有可比性。見表1。

表13組患者治療前情況對比表±s

表13組患者治療前情況對比表±s

項目 Ⅰ組(n=15) Ⅱ組(n=16) Ⅲ組(n=14)16±17 11±10 10±3 53±12 45±11 50±16體重(kg) 58±13 62±11 63±12透析時間(月) 22±20 21±15 21±13 Hb(g/L) 78±10 74±8 78±11 HCT 0．256 ±0．030 0．241 ±0．029 0．249 ±0．027 SI(mmol/L) 11．3 ±4．8 10．2 ±2．8 11．8 ±3．2 SF(ng/ml) 158±89 147±70 182±108 CRP(mg/L)年齡(歲)

1．4．2 藥品:蔗糖鐵注射液(森鐵能，南京恒生制藥廠)，批號120303，規格5 ml，100 mg(鐵)。多糖鐵膠囊(紅源達，青島國風藥業股份有限公司)，批號120610，規格0．15 g(以鐵計)。血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司)，批號1207172，規格10 ml。

1．4．3 用藥方法及療程:①Ⅰ組，使用森鐵能+血必凈:森鐵能使用方案為首次使用行過敏試驗［25 mg溶于50 ml 0．9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注15 min以上，然后觀察1 h，如無過敏反應，再將剩余的75 mg溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液中靜脈滴入］，然后每周2次(森鐵能100 mg溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液)于透析結束時靜脈滴入，靜滴時間≥30 min，每位患者均補鐵1 000 mg，治療時間5周。血必凈使用方案為50～100 ml/d，分1～2次溶于等量0．9%氯化鈉溶液中緩慢靜滴，劑量依據患者微炎癥狀態程度而定，使用天數8～20 d，總劑量50～200支。②Ⅱ組，僅使用森鐵能，方法同前。③Ⅲ組，為口服對照組，僅使用多糖鐵口服，劑量為0．15 g，2次/d。3組患者觀察時間均為5周，靜脈補鐵結束時檢測相關指標。

1．4．4 伴隨用藥:所有患者均繼續使用常規用藥，促紅細胞生成素(EPO)劑量為100 ～150 U·kg－1·周－1，如 Hb≥120 g/L，則減量25%;觀察期內針對貧血的葉酸、維生素B12等藥物依據患者治療需要常規給予;禁用其他鐵劑及可能影響鐵代謝的藥物，如細胞毒藥物、激素等。

1．4．5 血液凈化方法:頻率為2～3次/周，4～5 h/次。血流量180～280 ml/min，血液濾過1/周，其余為血液透析。血液濾過使用Fresenius 4008S血濾機，采用前稀釋法，置換液流量125～170 ml/min，透析器采用一次性Fresenius高通量聚砜膜空心纖維透析器;血液透析使用Fresenius 4008B或NIPRO NCU-12血液透析機，透析液流量500 ml/min，透析器采用一次性Fresenius聚砜膜空心纖維透析器。3組患者在血液凈化劑量及選用透析器等方面差異無統計學意義。

1．5 觀測指標 (1)治療前一般情況:對比3組間年齡、體質量、透析時間、Hb、HCT、SI、SF、CRP 情況，明確各組間可比性;(2)對貧血及缺鐵療效的比較:對比3組間治療后Hb、HCT、SI情況;(3)對微炎癥狀態的影響:對比3組間CRP情況;(4)CRP變化量(ΔCRP)與SF變化量(ΔSF)相關性研究:分析Ⅰ、Ⅱ組所有患者ΔCRP與ΔSF的相關性;(5)不良反應:觀察3組間不良事件，統計不良反應發生率。相關檢驗均為透析當日晨空腹采血。

1．6 統計學分析 應用SPSS 16．0統計軟件，3組間治療前后數據的比較均采用兩獨立樣本均數比較的t檢驗;ΔCRP與ΔSF的相關性研究采用雙變量相關分析，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究無退出患者，試驗完成率100%。

2．1 對貧血及缺鐵療效的比較 Ⅰ組Hb及HCT優于Ⅱ組及Ⅲ組(P ＜0．05)，Ⅱ組 Hb及 HCT優于Ⅲ組(P ＜0．05);Ⅰ、Ⅱ組SI優于Ⅲ組(P ＜0．05)。見表2。

表23組患者治療后Hb、HCT、SI情況比較表±s

表23組患者治療后Hb、HCT、SI情況比較表±s

注:與Ⅰ組比較，*P ＜0．05;與Ⅲ組比較，#P ＜0．05

項目 Ⅰ組(n=15) Ⅱ組(n=16) Ⅲ組(n=14)Hb(g/L) 109±13* 93±7*# 85±10*HCT 0．349 ±0．041* 0．298 ±0．019*# 0．273 ±0．028*SI(mmol/L) 18．6 ±5．7# 17．5 ±2．8#14．6 ±4．6

2．2 對微炎癥狀態的影響 Ⅰ組CRP(5．40±6．84)mg/L，Ⅱ組 CRP(18．75 ±15．91)mg/L，Ⅲ組 CRP(9．73 ± 2．71)mg/L。Ⅰ組低于Ⅱ組(t=2．998，P=0．006)及Ⅲ組(t=2．207，P=0．036)，Ⅱ組高于Ⅲ組(t=2．092，P=0．046)。

2．3 ΔCRP與 ΔSF相關性研究 Ⅰ、Ⅱ組所有患者 ΔCRP與ΔSF 呈正相關(r=0．579，P=0．001)。見圖1。

2．4 不良反應 治療期間3組患者均未出現不適，不良反應發生率均為0。

3 討論

3．1 不同補鐵途徑對MHD患者貧血及缺鐵療效的比較 在促紅細胞生成素(EPO)劑量充足的情況下，MHD患者貧血改善不佳的一個重要原因就是缺鐵，主要與攝入不足、透析丟失(約1～3 g/年)以及各種原因造成的失血有關，鐵缺乏使亞鐵血紅素和珠蛋白的合成緩慢，影響紅細胞的生成［1］。對MHD患者而言，單純口服補鐵已經不能滿足需要，故相關指南均推薦靜脈補鐵［2，3］。本研究發現靜脈補鐵對MHD患者貧血療效優于口服補鐵，與國內相關文獻報道［9－12］一致。

圖1 ΔCRP與ΔSF關系圖

3．2 微炎癥狀態的改善有利于MHD患者貧血的糾正 最新研究表明炎癥狀態可影響非透析CRF患者的紅細胞生成及鐵代謝［13］，而MHD及靜脈補鐵又進一步加重患者的微炎癥狀態［4－8］。在鐵劑充足時，對EPO反應不足首先應考慮并糾正感染及炎癥因素［1］。CRF時循環中存在以腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)及白介素-6(IL-6)等炎癥介質水平和以CRP為代表的正性急性時相蛋白水平增高為特征的炎癥反應［1］，其中CRP是金指標且為預測患者短期死亡率的獨立危險因素［4，14］，故本研究選擇CRP為微炎癥程度指標，臨床檢測方便且經濟。本研究發現微炎癥狀態的改善與MHD患者貧血的糾正密切相關:靜脈補鐵可加重患者的微炎癥狀態，與國內研究報道［7，8，15］一致;血必凈改善微炎癥狀態后會在靜脈補鐵療效的基礎上進一步顯著改善MHD患者的貧血。微炎癥狀態是MHD患者客觀存在的事實，目前尚無有效治療手段［1］。血必凈作為目前唯一得到公認的用于減輕炎癥反應［16，17］的中藥復方注射液，已成為膿毒血癥急救醫學的常規用藥，該方共有至少41種化學組份，17種已得到確認，包括核苷、黃酮、氨基酸、苯丙酸、單萜、酚酸及苯肽內酯七大類［18］;化學成分中與炎癥靶點5-脂氧合酶(5-LOX)、環氧合酶-2(COX-2)及IKK蛋白激酶亞基-2受體結合效應較好的分別有30、36、8個分子，有效成分中16個分子與2個或3個靶點存在作用，其中15個分子對靶點5-LOX和COX-2有抑制作用，迷迭香酸對3個靶點均有作用［19］。結合CRF時貧血的發病機制推測，血必凈改善微炎癥狀態進而改善貧血的機制可能有:(1)增加殘余腎組織對EPO的分泌，改善骨髓紅系集落形成單位(CFU-E)對EPO的反應;(2)延長紅細胞壽命;(3)改善鐵劑的吸收、釋放和分布;(4)改善腸道功能，增加葉酸、維生素B12及營養物質的吸收;(5)改善甲狀旁腺功能亢進。

3．3 微炎癥狀態與SF的關系 在MHD患者貧血的診療中常常遇到各項指標均提示缺鐵，但SF＞500 μg/L，甚至達數千水平的情況，此時常常需要進行TSAT檢查以進一步確定患者缺鐵，對于很多沒有條件開展TSAT檢查的醫院同仁來說，只能畏手畏腳，甚至不敢越雷池半步，最終受損失的只能是患者。本研究探討了微炎癥狀態與SF的關系，發現兩者呈正相關，更勿言患者存在感染時的SF水平，微炎癥狀態會使SF值升高，干擾臨床對靜脈補鐵指征的判斷，為MHD患者補鐵治療提供了一個新的視角和經驗借鑒。

綜上所述，靜脈補鐵可顯著改善MHD患者的貧血，但會加重其微炎癥狀態;血必凈改善微炎癥狀態后會在靜脈補鐵療效的基礎上進一步顯著改善MHD患者的貧血;微炎癥狀態會使SF值升高，干擾臨床對靜脈補鐵指征的判斷。

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