PZ、hs-CRP、D-D與早發型子癇前期相關性的研究

韓衛華

妊娠期高血壓疾病是女性妊娠狀態下原因不明、特發、常見且嚴重影響母兒安全的疾病，尤其是早發型子癇前期有發病早、并發癥多、預后差，妊娠結局不良等特征。近年來，多項研究表明其發病機制與妊娠狀態下血管內皮損傷等因素引起機體凝血、抗凝及纖溶系統功能紊亂，進一步導致血栓前狀態，血栓形成和血管收縮有關。血漿蛋白Z(Protein Z，PZ)是近年來研究發現的一種抗凝血因子，它在凝血過程中發揮凝血與纖溶雙項調節作用，其含量在血栓形成過程中有明顯改變。超敏C-反應蛋白(serum high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是機體非特異性免疫部分，是補體內激活劑，可啟動凝血過程，造成血管損傷。D-二聚體(D-dimer，D-D)是體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物，可反映繼發性纖溶性的強度。本文從凝血方面入手，通過研究正常非妊娠育齡女性、正常晚期妊娠及早發型子癇前期女性體內血漿中PZ、hs-CRP及D-D的含量變化，探討其與早發型子癇前期的相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2010年10月至2012年1月在邯鄲市中心醫院產科住院的早發型子癇前期患者(孕周28～34周)80例(早發子癇前期組)，同時，隨機選取門診規律產檢、孕周相同的正常晚期妊娠女性80例(正常孕晚期組)及我院體檢正常非孕期女性40例(非孕組)，研究對象均為初產婦，排除既往有糖尿病、甲狀腺疾病、原發性高血壓、腎性高血壓、免疫治療、輸血治療、血液疾病以及其他急性感染性并發癥。早發子癇前期組中輕度子癇前期35例，重度子癇前期45例;年齡19～38歲，平均年齡(27±5)歲;正常孕晚期組孕婦孕28～32周20例，孕32～34周60例;年齡21～36歲，平均年齡(27±3)歲，非孕組年齡23～35歲，平均年齡(26±5)歲，3組年齡差異無統計學意義(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 納入標準 以樂杰主編的第7版《婦產科學》為依據［1］。以孕34周為界區分早發型與晚發型，因考慮孕28周以下新生兒系無生機兒，且在我院處理治療過程中發現孕34周以后子癇前期母嬰預后明顯改善，故本文最終選擇孕28～34周患者為研究對象。

1．3 研究方法 所有標本采樣均為清晨空腹狀態下肘靜脈取血。以上標本嚴重溶血或是脂血均不能測定。所有處理措施均在告知患者及其家屬前提下進行。采用ELISA定量測定PZ水平;免疫比濁法測定血清hs-CRP及D-D水平;采用凝固法測定凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血酶原時間(activated partialprothrombin time，APTT);具體操作按相關標準進行。

1．4統計學分析應用SPSS 17．0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，各指標之間采用多元線性回歸分析比較差異及相關性，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 妊娠結局及并發癥情況 非孕組為我院健康體檢中篩選出的健康女性，無特殊處置。早發子癇前期組中行剖宮產終止妊娠71例，經引產陰道分娩9例，剖宮產率88．75%，平均分娩孕周(33．8±1．5)周，出現嚴重并發癥33例，其中腎、肝功能損傷16例，HELLP綜合征6例，子癇2例，胎盤早剝5例，胎死宮內7例，視網膜脫離1例，心功能衰竭7例，產后出血5例，轉上級醫院治療2例，死亡1例;正常孕晚期組中經陰道分娩58例，行剖宮產22例，剖宮產率27．50%，平均分娩孕周(39．3±0．8)周，產后出血2例，產后尿潴留1例，無其他嚴重并發癥。

2．2 各因子含量變化分析

2．2．1 正常孕晚期組患者PZ、D-D及hs-CRP平均水平均高于非孕組(P＜0．05);而PT及APTT水平與非孕組相比縮短(P＜0．05)，早發子癇前期組患者PZ含量低于正常孕晚期組而血清D-D、hs-CRP含量與后者相比升高(P ＜0．05);2組 PT、APTT相比無明顯改變，差異無統計學意義(P＞0．05)。見表1。

表13組檢測指標比較±s

表13組檢測指標比較±s

注:與非孕組比較，*P ＜0．05;與正常孕晚期組比較，#P ＜0．05

指標 非孕組(n=40) 正常孕晚期組(n=80) 早發子癇前期組(n=80)PZ(mg/L) 2．0 ±0．5 2．2 ±0．5* 1．4 ±0．4#D-D(ng/L) 0．16 ±0．12 0．60 ±0．57* 0．77 ±0．76#PT(s) 10．4 ± 0．5 9．6 ± 0．8 9．0 ± 0．9 APTT(s) 30．0 ± 2．2 28．0 ± 2．5 27．9 ±2．3 hs-CRP(mg/L) 1．2 ±1．0 3．0 ±1．4* 12．6 ±3．2*

2．2．2 重度早發型子癇前期患者與輕度早發型子癇前期患者相比血漿中PZ、D-D及hs-CRP含量明顯升高(P ＜0．05)。見表2。

表2 早發型子癇前期輕、重度患者血漿PZ、D-D、hs-CRP含量變化±s

表2 早發型子癇前期輕、重度患者血漿PZ、D-D、hs-CRP含量變化±s

注:與早發型子癇前期輕度比較，*P＜0．05

指標 早發型子癇前期輕度(n=35)早發型子癇前期重度(n=45)PZ(mg/L) 1．62 ±0．16 1．41 ±0．46*D-D(ng/L) 1．61 ±0．53 0．80 ±0．69*hs-CRP(mg/L) 6．1 ±3．27 14．1 ±2．65*

2．2．3 采用多元線性回歸分析，PZ(X1)、D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量變化在早發型子癇前期(Y)呈線性回歸關系，其線性回歸方程為 Y=11．087+11．451X1 －8．477X2 －12．556X3，其中PZ(X1)含量與D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量呈負相關，D-D(X2)與hs-CRP(X3)含量呈正相關，差異有統計學意義(P＜0．05)。見表 3。

表3 血漿PZ、D-D、hs-CRP含量回歸分析結果

3 討論

圍產醫學對于早發型子癇前期的認識可追溯到20多年前，當時人們開始注意妊娠中期的子癇前期病情重、并發癥多、圍生期結局差且再次妊娠的再發風險高，若盡早終止妊娠因胎肺不成熟導致圍產兒預后不良，延長孕周可能導致孕產婦多器官不可逆損害增加孕產婦死亡率及胎死宮內的發生，因此雖經多年的摸索和感悟，現仍困惑于臨床，是各級產科醫生面臨的重點與難點之一。

錢衛等［2］以重度子癇前期為研究對象，總結、對比了早發型與晚發型重度子癇前期患者臨床表現與母嬰結局，結果顯示前者均明顯差于后者。本研究對早發型子癇前期的不良妊娠結局進行了歸納總結，證實早發型子癇前期患者的嚴重并發癥及母嬰不良妊娠結局發生率高。由于本研究例數及時間有限，未行早發型及晚發型之間的對比分析，但仍可看出早發型子癇前期的危害之大。所以對其發病機制，預防、診療的研究探討就更為迫切和必要。

目前認為血管內皮功能障礙可能是引發該病一系列病理變化的基礎之一。血管內皮受損、管壁炎性反應，機體凝血功能紊亂，血壓升高并伴發不良妊娠結局的發生。臨床上早發型子癇前期患者靶器官損害多呈現個體的不平行性和不一致性，采取單一的病理生理指標進行預測是不可取的，因此我們應對多項指標進行聯合篩查，以提高對其預測和評估的能力，以便選擇適當的終止妊娠時機，防止不良妊娠結局的發生。

PZ是Prowse等［3］1977年首次從牛血漿中分離出一種新的維生素K依賴性糖蛋白，是由肝臟合成的一種血漿蛋白，屬于絲氨酸蛋白抑制物超家族成員，是近些年來發現的一種新型抗凝血輔助因子。在蛋白Z依賴的蛋白酶抑制物(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)抑制因子Ⅹa的抑制作用中，PZ作為ZPI的輔因子使ZPI對因子Ⅹa的抑制作用增強1 000倍以上［4］。血漿中PZ濃度的小范圍變化，就可產生較明顯的生理變化，在疾病過程中，檢測血漿中PZ的濃度有著實際的意義。

人們最初認為，PZ的生理功能主要是發揮重要的促凝血功能，1995年Kemkes-Matthes等［5］的報道中證明了這一點，隨著研究的進展，Yin等［6，7］的研究表明PZ的生理功能也發揮抗凝血作用。目前認為PZ在凝血過程中發揮促凝與抗凝雙重調節作用，其含量在孕期也發生了相應的變化。有研究表明，正常妊娠女性從早孕到分娩，血漿PZ水平逐漸升高，在分娩后6～8周降至正常未孕或早孕時的水平［8］。在本研究中，正常孕晚期女性較同齡育齡非孕女性相比PZ水平顯著升高，與文獻報道一致。說明妊娠期間血液較正常處于高凝狀態，這也是機體為防止產時及產后出血的一種保護性反應。但這種保護機制同時也增加了血栓形成的風險，在某種疾病狀態下容易造成凝血系統的紊亂從而導致不良妊娠結局的發生。

妊娠期高血壓疾病尤其是早發型子癇前期患者，往往存在血液流變學、凝血系統、纖溶系統和微循環的紊亂。鑒于PZ在凝血過程中發揮著促凝及抗凝的雙重作用，有關PZ與子癇前期之間關系的研究結果也存在沖突，Paidas等［9］的早期研究及Erez等［10］的近期研究均發現子癇前期患者血漿PZ水平顯著性低于正常孕婦，而Brelelle等［11］研究則認為子癇前期患者與正常妊娠者PZ無明顯差別。在本研究中，早發型子癇前期與相同孕周正常孕婦相比血漿PZ含量明顯降低(P＜0．05)，與Paidas等［9，10］的文獻報道一致，并且重度早發型子癇前期 PZ水平低于輕度早發型重度子癇前期(P＜0．05)。據此推測，血漿PZ含量越低，孕婦發生早發型子癇前期的可能性就越大，程度就越嚴重。這種低PZ水平可能是其凝血系統紊亂的一種表現，可能導致胎盤血供受阻，血管收縮，導致孕婦血壓升高，并導致了血栓形成的風險較正常孕晚期女性顯著升高，這也為本研究提供了理論支持。

Hs-CRP是1930年由Tiller與Francis首先發現的在肺炎球菌細胞壁發生多糖反應的一種急性時相蛋白，現如今被作為慢性炎癥敏感的重要標志物［12］，近些年流行病學的研究證實，高血壓患者存在血管壁炎癥反應，hs-CRP的水平對于預測和診斷高血壓的不良事件發生以及病情變化有一定意義。本研究發現重度早發子癇前期組hs-CRP的水平明顯高于輕度早發型子癇前期組，并且早發型子癇前期組的hs-CRP水平明顯高于正常孕晚期組(P＜0．05)，故推測早發型子癇前期疾病的發生及發展與hs-CRP水平密切相關，早發型子癇前期hs-CRP的水平越高，疾病的嚴重程度越重。

PT、APTT分別是檢測外源性及內源性凝血系統的指標，DD作為體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物，其水平的高低反映繼發性纖溶活性的強度。本研究資料顯示:正常孕晚期組與非孕組相比PT、APTT縮短(P ＜0．05)，而在正常孕晚期組和早發子癇前期組均縮短，兩者差別無統計學意義(P＞0．05);這表明單純監測凝血指標的PT及APTT對早發型子癇前期患者不靈敏;正常孕晚期組與非孕組相比D-D增加(P＜0．05)，且早發子癇前期組患者D-D高于正常孕晚期組(P＜0．05)。結果表明生理及病理妊娠狀態下PT及APTT均縮短，結合D-D的增高可以說明早發型子癇前期與正常孕婦相比，存在明顯的高凝狀態，適度的高凝狀態對產婦是有利的，可以降低產后出血的危險性，但是對于早發型子癇前期患者，高凝狀態持續發展，則很容易導致血栓的形成，引發母兒血栓性疾病，導致不良妊娠結局的發生。

本次研究結果顯示血清PZ、D-D及hs-CRP水平與早發型子癇前期疾病的發展程度相關，血清PZ水平與疾病發展程度呈正相關，D-D及hs-CRP水平與疾病發展程度呈負相關，血清PZ越低，D-D及hs-CRP越高，疾病越嚴重。因此，聯合檢測PZ、D-D及hs-CRP對早發型子癇前期的早期診斷、干預治療及病情監測意義重大，還可以為低分子肝素、丹參、小劑量阿司匹林等抗凝治療提供可靠的實驗依據。

1 樂杰主編．婦產科學．第7版．北京:北京人民出版社，2007．97-98．

2 錢衛，周倩，劉憬蘭，等．早發型與晚發型重度子癇前期的臨床表現及母嬰結局的對比分．現代生物醫學進展，2011，11:2461-2463．

3 Prowse CV，Esnouf MP．The Isolation of new warfarin-sensitive protein from bovine plasma．Biochem Soc Trans，1977，5:255-256．

4 Broze GJ．Proten Z-dependent regulation of coagulation．Blood，2002，99:2606-2608．

5 Kemkes-Matthes B，Matthes KJ，Protein Z．Deficiency:a new cause of bleeding tendency．Thromb Res，1995，79:49-55．

6 Yin ZE，Huang ZF，Cui J，et al．Proyhrombotie phenotype of protein Z deficiency．Proc Natl Acad Sci USA，2000，97:6734-6738．

7 Kemkes-Matthes R，Neesm S，Kuhnel G，et al．Protein Z influences the prothrombotic phenotype in factor V Leiden patients．Throb Res，2002，106:183-185．

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