TACE 治療原發性肝癌對肝功能影響的相關因素分析

高寧梅 王黑豆

原發性肝癌發病非常隱匿，很難早期發現，有60%～80%的患者在發現原發性肝癌時已屬中晚期，因為腫瘤巨大或多發或合并肝硬化而無法手術切除［1］。經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)為當前首選用于沒有手術切除指征原發性肝癌患者治療方法之一。此種治療方法在化療的同時會同時導致正常的肝細胞功能障礙，致使肝功異常。本組研究對陜西省腫瘤醫院及西安市中心醫院2010 年2月至2013 年2 月期間收治的原發性肝癌并行TACE 術治療的臨床資料完整病例進行回顧性分析統計，以探討分析TACE 治療原發性肝癌對肝功能影響的相關因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集陜西省腫瘤醫院及西安市中心醫院在2010 年2 月至2013 年2 月期間收治的原發性肝癌并行TACE術治療的臨床資料完整符合病例納入標準的135 例病例，其中男109 例，女26 例;年齡35 ～80 歲。肝癌類型:塊狀型76 例，結節型59 例。塊狀型直徑≤10 cm 有67 例，直徑＞10 cm 者有9 例。恰當分組的回顧性分析135 例患者的病例資料，探討原發性肝癌患者行TACE 術治療后影響肝功能的相關因素。

1.2 病例納入標準和排除標準

1.2.1 病例納入標準:①搜集2010 年2 月至2013 年2 月在陜西省腫瘤醫院及西安市中心醫院接受TACE 介入治療的原發性肝癌病例臨床資料;②病例診斷符合1999 年中國抗癌協會肝癌專業委員會原發性肝癌的診斷標準;③病例資料的臨床檢查完整。

1.2.2 病例排除標準:①未行TACE 介入治療的原發性肝癌患者;②彌漫型肝癌患者應多數在入院之時就已經肝功能嚴重失代償，TACE 介入栓塞治療效果極差，故該類患者予排除;③有病理檢查結果證實為膽管細胞癌的患者未入選。

1.3 治療方法應用Seldinger 技術常規地腸系膜上動脈間接門靜脈和腹腔動脈造影，觀察了解腫瘤大小、數量、肝內腫瘤供血情況以及肝門靜脈充盈情況等。在彩超下選擇插管進入肝固有動脈或者肝左、右動脈行灌注藥物化療。藥物使用順鉑20～50 mg，阿霉素20 ～50 mg，絲裂霉素4 ～10 mg，部分與超液態碘油5 ～20ml 混合成乳狀液，栓塞腫瘤的末梢血管，部分病例加用明膠海綿顆粒(半徑0.5 mm)或細條狀明膠海綿進行腫瘤血管近端栓塞。TACE 治療后1 ～2 周復查肝功能、血漿激活部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、彩超或CT 等，對肝功能進行綜合評價。如果肝功能Child 分級為C 級，則判斷為肝功能失代償。

1.4 統計學分析計數資料行χ2檢驗或Fisher 確切概率法，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能失代償發生率135 例原發性肝癌患者行TACE治療之后出現較嚴重肝功能失代償的有20 例(14.81%)，男19例，女1 例;年齡35 ～80 歲;沒有發現嚴重肝功能失代償的有115 例(85.19%)，男90 例，女25 例;年齡40 ～78 歲。見表1。2.2 患者年齡與肝功能失代償并發癥發生的相關性 肝功能失代償組和肝功能代償組間的年齡比較有統計學意義(χ2=4.19，P ＜0.05)，說明原發性肝癌患者經TACE 治療，年齡較大者易發生肝功能失代償。見表1。

2.3 TACE 治療次數和肝功能失代償并發癥發生的相關性

原發性肝癌患者經TACE 治療后發生肝功能失代償組和未發生肝功能失代償組間的TACE 治療次數的比較有統計學意義(χ2=5.54，P ＜0.05)，這顯示TACE 治療次數越多，肝功能失代償越容易發生。見表1。

2.4 患者肝硬化與肝功能失代償并發癥發生的相關性合并肝硬化的原發性肝癌患者經TACE 介入治療后發生肝功能失代償的概率顯著大于未合并肝硬化的患者(χ2=6.78，P ＜0.05)。見表2。

表1 肝功能失代償和年齡、TACE 治療次數的關系 例

2.5 原發性肝癌類型和肝功能失代償并發癥發生的相關性

原發性肝癌患者經TACE 治療，巨塊型原發性肝癌顯著比非巨塊型原發性肝癌(結節型和塊狀型中的非巨塊型)易發生肝功能失代償(χ2=4.43，P ＜0.05)。見表2。

表2 原發性肝癌類型、肝硬化與肝功能失代償發生的關系 例

2.6 門靜脈癌栓和肝功能失代償并發癥發生的相關性門靜脈分支癌栓組與無門靜脈癌栓組比較無顯著差異(χ2=1.17，P ＞0.05);門靜脈主干癌栓組與無門靜脈癌栓組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 門靜脈癌栓和肝功能失代償發生的關系 例(%)

3 討論

原發性肝癌惡性程度高，預后差，容易發生轉移，在入院確診時多屬中晚期，不少患者因此喪失了手術切除的時機，而依賴TACE 為主的綜合治療，以TACE 為主的綜合治療成為中晚期原發性肝癌的重要治療手段，同時研究TACE 治療術后對患者肝功能影響以及預后因素的報道在增多［2］。原發性肝癌應用TACE 治療過程中，化療藥物隨著腫瘤的血供大部分進入瘤體內，但是不可避免有部分化療藥物進入腫瘤旁的非癌區，在殺死腫瘤細胞的同時也可能對正常的肝細胞造成損傷。另一方面，TACE 介入治療碘油和抗癌藥物混懸液沉積在無癌區的小動脈和毛細血管，可引起肝組織缺血，加上肝動脈栓塞，肝組織缺氧更嚴重，因此TACE 術治療同時引起肝功能異常是此類原發性肝癌患者預后優良否的重要影響因素［3］。原發性肝癌患者年齡越大，肝臟儲備和代償能力降低，導致TACE 介入治療后出現肝功能失代償。本研究顯示肝功能失代償組和肝功能未失代償組間的年齡比較有統計學意義，說明經TACE 治療的原發性肝癌患者，年齡較大者易發生肝功能失代償。在我國，乙型肝炎——肝硬化——原發性肝癌，常常是原發性肝癌發病的三部曲，發生也就是說原發性肝癌常是在乙型肝炎肝硬化的基礎上發生。發生肝硬化的患者常常是肝臟儲備功能降低，功能正常的肝細胞再生能力下降，合成體內所需蛋白的能力下降以及腫瘤消耗致使營養障礙等都可以讓TACE 治療原發性肝癌患者在術后出現嚴重的肝功能異常。

本研究的結果向我們提示:合并肝硬化的原發性肝癌患者經TACE 介入治療后發生肝功能失代償的可能性顯著大于未合并肝硬化患者的。因此在檢查發現合并有肝硬化的原發性肝癌患者是否需要進行TACE 介入治療，或選擇何種藥物行介入治療，需要權衡利弊得失。另一方面，TACE 術可以加重肝硬化，因為自碘油釋放的高濃度的化療藥物長時間作用于肝細胞造成細胞損傷，壞死的肝細胞能夠刺激周圍的非實質細胞以及促使轉化生長因子β1(TGFβ1)、PDGF、IGF 等細胞因子增加，使膠原纖維合成，促進肝硬化進展［4］。肝硬化發生還可能與腫瘤血管閉塞有關。肝癌患者首次進行TACE 治療，腫瘤血管被栓塞，其后的TACE 治療的藥物更容易進入無癌區的肝竇內引起肝細胞損傷，促進肝功能失代償。本組研究提示:原發性肝癌患者接受兩次以上TACE 治療比接受兩次以下TACE 治療更容易發生肝功能失代償。因此原發性肝癌患者再次接受TACE治療時要充分把握其指征。對于巨塊型肝癌患者，因為TACE介入栓塞腫瘤主干血管后，腫瘤細胞缺血壞死。因為腫瘤巨大，肝內播散肝外轉移相對多，殘余的正常肝組織越少，肝功能代償能力越低，TACE 治療后出現肝功能異常的機會會更大。

本組資料研究顯示:原發性肝癌患者經TACE 治療厚，巨塊型原發性肝癌顯著比非巨塊型原發性肝癌(結節型和塊狀型中的非巨塊型)易發生肝功能失代償。對于原發性肝癌應用TACE 治療的患者，門靜脈癌栓形成對患者的肝功能亦有重要影響，本組研究顯示:門靜脈分支癌栓組與無門靜脈癌栓組比較無顯著差異;門靜脈主干癌栓組與無門靜脈癌栓組比較，應用Fisher 確切概率法，直接計算P 值，差異有統計學意義(P ＜0.05)。這提示我們:門靜脈分支癌栓不應認為是原發性肝癌TACE 介入治療的禁忌癥，但是對于門靜脈主干癌栓的原發性肝癌患者應慎重選擇，因為進行TACE 治療切斷了肝動脈對肝臟的供血，而同時門靜脈主干癌栓又阻斷了對肝臟的靜脈血供，如此肝組織的雙重血供的阻斷，導致肝細胞缺血壞死，可能會導致肝功能失代償。對于不能接受外科手術治療的患者，TACE 術能夠有效地控制腫瘤的生長，延長患者的生存期，但是TACE 化療栓塞治療能夠引起腫瘤組織的壞死，并且手術相關的肝功能損傷是術后不可忽視的并發癥［5］。

1 康春博，許洪斌，王世龍，等.TACE 聯合RFA 治療大肝癌的研究.中華肝膽外科雜志，2007，13:828-830.

2 Wakabayashi H，Ushiyama T，Ishimura K，et al.Significance of reduction surgery in multidisciplinary treatment of advanced hepatocelllllar carcinoma with multiple intrahepatic lesions.J Surg Oncol，2011，82:98-103.

3 Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepacellular carcinoma in 8，510 patients.Gastroenterology，2010，131:461-469.

4 Alcolado R，Arthur MJP，lredale P.Pathogenesis of liver fibrosis.Cliff Sci，2009，92:103-112.

5 陳荔，滕皋軍.TACE 對原發性肝癌肝功能的損傷.東南大學學報(醫學版)，2012，31:643-647.