Excel 支架治療冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性

嵇誠 張立新 高海明 馬濤 王春梅

近年來冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)生率不斷增長，是危害人類健康的主要疾病之一。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是冠心病的獨立危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)合并DM的患者病死率增加，而CHD 又是DM 患者的主要并發(fā)癥和死亡原因［1］。有研究表明血糖升高是CHD 患者預后的預測指標之一［2］。現(xiàn)階段CHD 合并DM 患者冠狀動脈血運重建策略仍有其特殊性:冠狀動脈血運重建治療效果和預后整體上仍不及未合并DM 的CHD 患者，因此CHD 合并DM 的血運重建治療一直是臨床策略難題。以往多中心、隨機、雙盲、對照研究的亞組分析結(jié)果顯示糖尿病患者冠狀動脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)后遠期療效較冠狀動脈旁路移植手術(Coronary artery bypass grafting，CABG)差。但這些研究均在DES 進入臨床應用之前。隨著DES 臨床應用和普及，合并DM的CHD 患者PCI 治療效果和預后己得到顯著改善。近年來一系列多中心、隨機、雙盲、對照研究均證實，雷帕霉素涂層支架(sirolims eluting stents，SES)能顯著降低冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄率。RAVEL 試驗及SIRIUS 試驗亞組顯示SES 在糖尿病中同樣有效，但需指出，上述試驗入選患者冠脈病變相對較簡單。在臨床工作中，糖尿病患者冠脈復雜病變較多，包括分叉病變、無保護左主干病變等，雖然國產(chǎn)雷帕霉素藥物涂層支架(Excel，山東吉威醫(yī)療制品有限公司)在臨床上廣泛應用，但是其在糖尿病這一特殊人群中的療效報道尚少。本文旨在進一步探討冠心病合并糖尿病置入Excel 支架后的安全性及遠期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008 年2 月至2011 年10 月于秦皇島市海港醫(yī)院進行的擇期PCI 并置入雷帕霉素藥物洗脫支架的冠心病合并糖尿病患者135 例。根據(jù)置入支架的種類分為2 組，試驗組:68 例，置入國產(chǎn)雷帕霉素藥物洗脫支架(Excel 支架);對照組:67 例，置入進口雷帕霉素藥物洗脫支架(Cypher 支架)。2 組患者在性別比、年齡、身高、體重、危險因素、臨床表現(xiàn)上比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2 組患者一般情況比較 ±s

表1 2 組患者一般情況比較 ±s

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1.2 診斷標準冠心病的診斷參照國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。2 型糖尿病診斷符合1999 年10 月我國DM 協(xié)會采納的診斷標準:(1)DM 癥狀+任意時間血漿血糖水平≥11.1 mmol/L;(2)禁食8 h 以上空腹血漿水平≥7.0 mmol/L;糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)中2 h血漿血糖水平≥11.1 mmol/L。入選標準包括符合診斷標準不符合排除標準者符合診斷標準不符合排除標準者;初始冠狀動脈病變，狹窄程度大于70%;靶血管直徑2.5 ～3.5 mm，病變長度≤33 mm;獲得知情同意書。

1.3 排除標準(1)經(jīng)檢查證實為其他心臟病、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、膽心病、胃及食管反流等所致胸痛者。(2)合并充血性心力衰竭(心功能Ⅲ級、Ⅳ級者)、重度心律失常(如持續(xù)性快速房顫、房撲、室速等)、腦梗死急性期、重度肺功能不全等急性疾病者。(3)合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者。(4)既往有冠狀動脈旁路移植病史者。(5)12 個月內(nèi)置入其他品牌支架者。

1.4 圍手術期用藥介入治療前患者均常規(guī)口服阿司匹林300 mg/d，氯吡格雷(商品名:波立維)75 mg/d，至少2 d，氯吡格雷術前至少達負荷量300 ～600 mg，有消化道癥狀者加抑酸劑、胃黏膜保護劑，術中普通肝素6 250 ～10 000 U 動脈鞘內(nèi)注射。如果手術時間超過1 h 再追加1 000 U。術后1 周予低分子肝素4 100 U，每12 小時皮下注射1 次，并繼續(xù)口服阿司匹300 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。1 月后阿司匹林減至100 mg/d。

1常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，采用Judkins 法經(jīng)鞘管送入6F 造影導管分別至左、右冠狀動脈的開口，多體位投照，如果造影顯示冠狀動脈病變明顯，符合介入治療的標準并愿意接受介入治療者，即刻采取經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和支架術。其方法是:經(jīng)鞘管按100 U/kg 劑量追加肝素后，送入6F、7F 指引導管至冠狀動脈開口，冠脈導絲通過狹窄后，先用球囊預擴張，再依據(jù)管徑大小和殘余狹窄選用合適的冠脈支架置入。支架直徑與靶病變近端、遠端血管直徑的比例為1∶(1.0 ～1.1)，支架以完全覆蓋病變?yōu)闇?。較少部分病變置入支架后進行后擴張。長病變置入支架兩枚以上者重疊2～3 mm 并于重疊處高壓擴張。退出造影導管后拔除鞘管，局部壓迫止血、加壓包扎，送回病房觀察。

1.6 隨訪所有患者均每月行門診和(或)電話隨訪，所有患者術后1 年均進行了冠狀動脈造影隨訪。記錄每位患者用藥、臨床表現(xiàn)、主要不良心臟事件(main adverse cardiac events，MACE)、支架內(nèi)血栓、支架再狹窄情況。MACE 包括心源性死亡、再發(fā)心絞痛或急性心肌梗死、再次靶血管血運重建。

1.7 統(tǒng)計學分析應用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。假設檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者危險因素比較試驗組患高血壓者51 例，血脂異常者53 例，有吸煙史者26 例，有飲酒史者24 例;對照組患高血壓者45 例，血脂異常者51 例，有吸煙者29 例，有飲酒者25例。2 組患者在危險因素上比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表2。

表2 2 組患者危險因素比較 例

2.2 2 組患者臨床表現(xiàn)比較試驗組穩(wěn)定型心絞痛18 例，不穩(wěn)定型心絞痛20 例，急性心肌梗死25 例，陳舊性心肌梗死5例;對照組穩(wěn)定型心絞痛19 例，不穩(wěn)定型心絞痛27 例，急性心肌梗死17 例，陳舊性心肌梗死4 例。2 組患者臨床表現(xiàn)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表3。

表3 2 組患者臨床表現(xiàn)比較 例

2.3 2 組患者冠狀動脈病變情況比較

2.3.1 2 組患者靶血管類型:試驗組:A 型病變20 例，B 型病變61 例，C 型病變16 例;對照組:A 型病變21 例，B 型病變50例，C 型病變17 例。2 組患者靶血管病變類型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表4。

表4 2 組患者靶血管類型比較 例

2.3.2 2 組患者病變血管支數(shù):試驗組:單支病變14 例，雙支27 例，三支病變27 例;對照組:單支病變16 例，雙支30 例，三支病變21例。2 組患者病變支數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2 組患者冠脈病變支數(shù)比較 例

2.3.3 2 組患者置入支架情況比較 2 組患者置入支架直徑及長度:試驗組置入支架直徑為(3.0±0.2)mm，長度為(21±4.5)mm，對照組置入支架直徑為(2.9±0.1)mm，長度為(20.3±5.4)mm，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表6。

表6 2 組患者置入支架情況比較 mm，±s

表6 2 組患者置入支架情況比較 mm，±s

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2.4 術中并發(fā)癥情況2 組患者術中均未出現(xiàn)包括急性閉塞、冠脈穿孔、冠狀動脈內(nèi)膜脫落或內(nèi)膜撕裂、惡性心律失常、死亡等并發(fā)癥。

2.5 術后1 年內(nèi)的隨訪結(jié)果2 組患者均每月進行門診和(或)電話隨訪，分別記錄2 組患者術后1 個月、3 個月、半年、1年時終點事件的發(fā)生情況，其中:(1)試驗組術后1 年內(nèi)復發(fā)心絞痛共7 例，分別發(fā)生在術后3 月1 例，術后半年2 例，術后1年4 例;對照組術后1 年內(nèi)復發(fā)心絞痛共6 例，分別發(fā)生在術后半年3 例，術后1 年3 例;(2)試驗組發(fā)生急性心肌梗死1例，對照組發(fā)生急性心肌梗死0 例。(3)1 年后復查冠脈造影:2 組均有1 例發(fā)生支架再狹窄，均未發(fā)生支架內(nèi)血栓。(4)心源性死亡情況:2 組均無心源性死亡病例。見表7。

表7 術后1 年內(nèi)的隨訪結(jié)果 例

3 討論

CHD 是危害人類健康的最主要疾病之一。DM 是CHD 的經(jīng)典危險因素。有研究證明2 型DM 是心血管疾病的獨立危險因子，DM 已被認為是CHD 的同等危癥［10］。近年來，大量研究表明，CHD 合并DM 患者的總病死率和心血管病死率明顯高于無DM 的CHD 患者［3］。

CHD 合并DM 是臨床常見病例，這類患者臨床情況較為復雜，綜合危險因素較多，血管往往呈現(xiàn)彌漫性病變、多支病變、遠端血管病變、側(cè)支循環(huán)差等病變特點，病死率較高。除此之外，糖尿病患者常伴纖維蛋白原、凝血酶等增高以及纖溶系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)活性降低，更易引致血栓形成，行PCI 治療有較高的再狹窄率和再次血運重建的概率［4］。另外，冠脈造影顯示正常的DM 患者，其冠脈管徑也較非DM 患者要?。?］，原因可能為合并DM 的CHD 患者冠脈微循環(huán)功能存在障礙［6］。本研究發(fā)現(xiàn)DM 患者三支病變、彌漫性病變、主干病變較非DM 患者明顯增多，提示DM 患者冠脈病變呈多支、多節(jié)段的特點。

針對糖尿病合并多支血管病變的血運重建的選擇一直受到爭議，BARI 試驗及EAST 試驗均顯示，對DM 合并多支血管病變的患者，CABG 與球囊擴張相比顯著降低遠期死亡率。然而，這些試驗未顯示CABG 在降低遠期死亡率方面優(yōu)于PCI。影響DM 合并CHD 患者PCI 治療療效的主要因素為再狹窄。Cutlip 等［7－9］研究發(fā)現(xiàn)DM 是再狹窄最強烈的臨床預測因子，DM 患者冠脈支架術后，再狹窄率高達24%～40%。DM 患者PCI 治療后有較高的再狹窄率，從而影響DM 患者PCI 治療術后的遠期預后［10－12］。有關DES 試驗顯示DES 顯著降低糖尿病人再狹窄率，DES 有望消除支架置入與CABG 之間差距。臨床研究證實DES 治療可顯著抑制內(nèi)膜增殖，降低再狹窄發(fā)生率，在DM 患者中其價值體現(xiàn)更顯著。目前研究相對充分的兩種DES 分別為雷帕霉素涂層支架和紫杉醇涂層支架，有關這兩種DES 研究初步顯示:這兩種DES 均能降低糖尿病PCI 術后的再狹窄率。

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)脂類藥物，它與細胞周期調(diào)節(jié)蛋白相互作用，抑制細胞G1 和S1 期之間的分裂，有效抑制新生內(nèi)膜增生，從而降低血管再狹窄率。目前在我國應用的進口雷帕霉素洗脫支架是強生公司生產(chǎn)的Cypher 支架，其安全性及近遠期療效肯定。國產(chǎn)和進口雷帕霉素藥物支架的裸支架基本相同，支架攜帶的藥物濃度相近，所以觀察兩種支架的臨床療效對于推動國產(chǎn)化支架的發(fā)展是有很大意義的。國內(nèi)報道顯示從目前臨床應用來看，國產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架在安全性及近、遠期的療效方面都與進口雷帕霉素洗脫支架相似［13，14］。Excel支架是山東吉威公司生產(chǎn)的國產(chǎn)雷帕霉素藥物涂層支架，采用生物可降解的多聚乳酸作為雷帕霉素載體，涂層只限于血管壁側(cè)使藥物呈單一方向釋放，且涂層可在3 ～6 個月內(nèi)降解為二氧化碳和水，并能充分覆蓋裸金屬支架發(fā)生再狹窄發(fā)生時間高峰時間，而血管腔一側(cè)沒有藥物和聚合物涂層，不能抑制內(nèi)皮化，降低聚合物相關的炎性反應，提高組織相容性。目前關于對DM 患者的安全性及近遠期療效的研究相對較少，本文結(jié)果初步顯示:(1)國產(chǎn)藥物洗脫支架(Excel)在冠心病合并糖尿病的病人中，其術中并發(fā)癥的發(fā)生情況相似，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，即2 組支架置入的安全性方面無顯著差異性。(2)通過1 年的門診、電話及冠脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，置入國產(chǎn)藥物洗脫支架(Excel)的患者，其MACE 事件的發(fā)生情況與置入進口藥物洗脫支架(cypher)者相似，2 組差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。故國產(chǎn)藥物洗脫支架在降低主要心臟不良事件方面亦獲得滿意的臨床效果。Excel 支架價格僅為Cypher 支架的1/3～1/2，通過我們的觀察隨訪，其安全性及近期療效滿意，值得臨床推廣應用。本次研究為單中心研究，樣本量較小，需要進一步增加樣本量并進行多中心研究以進一步觀察其長期安全性及效果性。

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